【正文】 ⑦ 無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)不是允許污染，而是達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是事實(shí)上的無(wú)菌狀態(tài)。 ⑤ 中國(guó)藥典：實(shí)際生產(chǎn)過程中，無(wú)菌是將物品中的微生物殘存概率下降到一定水平，最終滅菌存活概率不得超過百萬(wàn)分之一。 ③ 歐洲藥典 ：（ 1997年版）：系指一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品的保證程度，用該滅菌批中無(wú)菌品的概率來表示， 100萬(wàn)瓶中活菌數(shù)不得超過一個(gè)。 ① 20世紀(jì) 90年代之前標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 F0值大于 8為標(biāo)準(zhǔn)，不準(zhǔn)確，不能保證無(wú)菌。 ④ 無(wú)菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。 ② 無(wú)菌檢查所用的培養(yǎng)基有其局限性：培養(yǎng)基在培養(yǎng)期間，污染菌可能不生長(zhǎng)，檢查只是細(xì)菌和真菌等有限的菌種的檢驗(yàn)。 無(wú)菌藥品概述 3. 無(wú)菌檢查的局限性：無(wú)菌檢查是一種事后檢查，存在一定局限性。方法：濕熱滅菌法；干熱滅菌法；輻射滅菌法、氣體滅菌法、過濾除菌法或多種方法混合使用。 ④ 無(wú)菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。 ② 無(wú)菌藥品系指不含任何活的微生物的藥物。 新原料藥雜質(zhì) 標(biāo)準(zhǔn) ? ICH指南 《 新原料藥中的雜質(zhì) 》 ： “ 原料 藥中單個(gè)未知雜質(zhì)的含量限度應(yīng)不大于 %” 為基礎(chǔ)考慮 。 原料藥限度特殊性 1 一般清潔級(jí)別可分為二級(jí)（前后道）： 對(duì)原料藥早期中間體之間轉(zhuǎn)換的清潔，可采用 “ 2級(jí)清潔”方法，所謂“ 2級(jí)清潔”，是指經(jīng)清潔 后，達(dá)到目檢無(wú)可見殘留物，且化學(xué)殘留量符 合標(biāo)準(zhǔn)（ %）的清潔方法； 原料藥純度達(dá)到 %不是很容易的事 因此，將總殘留控制在 %具挑戰(zhàn)性 原料藥限度特殊性 2 對(duì)原料藥（ API）來說，采用“ 1級(jí)清潔”進(jìn)行 清潔，清潔合格的標(biāo)準(zhǔn) a) 目檢無(wú)可見殘留物 b) 化學(xué)殘留 c) 清潔劑和微生物殘留限度。 中藥常見方法 項(xiàng)目盡可能量化，有代表性 基本思路：風(fēng)險(xiǎn)分析 濃縮法 加對(duì)照品法：加入容易測(cè)試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測(cè)殘留 限度試驗(yàn)法：在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，將它作為參照標(biāo)準(zhǔn)，然后將最終清洗水與參照標(biāo)準(zhǔn)比較（如測(cè)吸收度等） 原理同回收率試驗(yàn)法，將某個(gè)組分的量加大， 解決量小無(wú)法測(cè)試的問題，清潔后，再測(cè)殘留進(jìn)行計(jì)算 返回 YZJ6個(gè)問題 3 ⑤ 對(duì)于最終滅菌的輸液產(chǎn)品，配液罐及管道生產(chǎn)結(jié)束后是否必須要滅菌？清潔驗(yàn)證過程中，對(duì)于不同潔凈級(jí)別設(shè)備，如何確定擦拭棉簽或沖洗水的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？ ⑥ 風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)來定。 ② 國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)在做清潔驗(yàn)證時(shí)（尤其是新車間），只是做了連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，沒有對(duì)連續(xù)生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行清潔的效果進(jìn)行驗(yàn)證，前者能否代替后者？ ③ 通常要進(jìn)行監(jiān)控，微生物、含量、雜質(zhì) 6個(gè)問題 2 ③ 在做清潔驗(yàn)證時(shí)，殘留的檢測(cè)方法往往參照相應(yīng)的原料藥或制劑中的含量檢測(cè)方法，但有的品種的含量檢測(cè)方法檢出限較低，如滴定法，不能達(dá)到檢測(cè)殘留物限度所需要的精度，尤其是中藥品種，這種情況如何開展驗(yàn)證工作？ 另行討論。 ? 結(jié)合 生產(chǎn)，至少三批 6個(gè)問題 1 ① 固體制劑、液體制劑（不包括凍干和粉針）生產(chǎn)過程中，一些較復(fù)雜和精密的設(shè)備拆卸清洗比較困難，國(guó)內(nèi)部分企業(yè)都采用“同品種連續(xù)生產(chǎn)換批小清場(chǎng)和定期大清場(chǎng)、換品種大清場(chǎng)”的方式 ，F(xiàn)DA、歐盟是否允許這種清場(chǎng)方式？對(duì)于不同潔凈要求的制劑，如何區(qū)分管理？ 基本原則：風(fēng)險(xiǎn)分析。 驗(yàn)證的實(shí)施 基本要求 驗(yàn)證的實(shí)施 多種產(chǎn)品如何清潔 ? 前一品種最小日劑量（殘留的影響） ? 后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮） ? 后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)） ? 最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)） 有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法， 以簡(jiǎn)化操作和管理，應(yīng)考慮因素： 如果驗(yàn)證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說明所采用的清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進(jìn)行驗(yàn)證 監(jiān)控和再驗(yàn)證 闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法 ： ① 設(shè)備清潔 SOP ② 清潔程序（二個(gè)可能寫在一起） ③ 取樣方法 ④ 分析方法 清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容 ⑤ 確定殘留參照物 ⑥ 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） ⑦ 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等） ⑧ 驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估 ⑨ 監(jiān)控及再驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容 清潔效果的監(jiān)控 通過驗(yàn)證，批準(zhǔn) SOP, 進(jìn)入監(jiān)控階段 看清潔程序可行性和重現(xiàn)性 許多 SOP中所謂的定期清潔，定期是 以監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。 制定驗(yàn)證方案 ?檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn) 一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的 50％至 150％；代表精密度的 RSD≤10％ 制定驗(yàn)證方案 ? 檢驗(yàn)方法 ? HPLC或類似靈敏方法：計(jì)算每 ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量 ? 紫外分析法：如以淋洗水為空白作對(duì)照 標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析 ≤ abs 波長(zhǎng)范圍： 210～ 360nm. 制定驗(yàn)證方案 ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。 清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度 ? 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定 ? 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性 ? 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控 制定驗(yàn)證方案 取樣方法 取樣方法 ? 最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐） ? 擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)） 制定驗(yàn)證方案 常見取樣法 藥簽擦拭取樣示意圖 ? 檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度 ? 選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法 ? 檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證 ? 合適的取樣方法 ? 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法 制定驗(yàn)證方案 檢驗(yàn) ? 取樣方法驗(yàn)證 通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率 和重現(xiàn)性。 5m2 = 5000mg 247。 計(jì)算控制指標(biāo) 計(jì)算得 50 ppm Aspirin 批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量： 100kg 247。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。本文將用示例進(jìn)行討論。 清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 8 對(duì)千分之一的誤解 有人認(rèn)為， 1/1000標(biāo)準(zhǔn)的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在 1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。 ? 以濃度 10mg/kg，即 10 ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn) 營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常可用最終水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。 清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 6 可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的； ? 檢測(cè)方法的靈敏度（ 10 ppm） ? 藥品的生物活性（ 1/1000） ? 檢查的方便性及可行性?！? 清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 3 也就是說： 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情 況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 ? 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見 FDA資料） 清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 2 “ FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn) 。 制定驗(yàn)證方案 1 驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn) 1 選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)） 2 最難清潔部位和最難取樣部位 3 殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法） 制定驗(yàn)證方案 2 ? 確定最難清潔的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由活性成份 + 輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物 多種成份：溶解度最差的成份可作為 清潔參照物 制定驗(yàn)證方案 3 ? 確定最難清潔部位和取樣點(diǎn) 清洗的方法 手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。 符合 GMP要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 保證用藥安全 延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益 清潔 驗(yàn)證 的必要性 從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程： 活性成分及其降解產(chǎn)物 輔料 清潔劑 微生物 潤(rùn)滑劑 設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等 清潔的函意 清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段 1 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段） 2 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法） 3 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論 4 監(jiān)控及再驗(yàn)證 開發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段 方案實(shí)施階段 監(jiān)控及再驗(yàn)證階段 清潔 SOP ? 制訂 ? 培訓(xùn) 設(shè)備 ? 取樣點(diǎn)選擇 ? 表面積計(jì)算 確定待檢測(cè)物 與合格標(biāo)準(zhǔn) ? 選定參照物 ? 清潔劑的殘留 驗(yàn)證方案 ? 制訂 ? 培訓(xùn) 化驗(yàn)方法 ? 方法開發(fā) ? 驗(yàn)證 方案執(zhí)行 ? 清潔 ? 取樣 ? 化驗(yàn) 合格 ？ 驗(yàn)證報(bào)告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗(yàn)證 變更管理 否 是 流程圖 否 是 是 選定清潔方法 ? 手工清洗 由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗 ? 自動(dòng)清洗 由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能 ? 半自動(dòng)清洗 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程 ? 制定 SOP 驗(yàn)證的先決條件 參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。 ? 頭孢類過敏幾率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 清潔驗(yàn)證專題：范 圍 ? Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to noncontact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined. ? 歐盟 GMP附錄 15 ? 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。 ? 青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在 % 至 10%。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。 清潔驗(yàn)證專題：重 點(diǎn) ? 從歷史上看， FDA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。 ? 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。 7. 驗(yàn)證文件的管理：驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容均以文件的形式保存，交由驗(yàn)證常設(shè)機(jī)構(gòu)或兼職機(jī)構(gòu)歸檔。 5. 組織實(shí)施：審查軟件，查看硬件，測(cè)試系統(tǒng)運(yùn)行，收集、分析、整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結(jié)論文件，做出驗(yàn)證報(bào)告。 3. 制訂驗(yàn)證方案：是一種書面闡述怎樣進(jìn)行驗(yàn)證工作的計(jì)劃文件。該小組一般包括研發(fā)、設(shè)計(jì)、工程、生產(chǎn)、質(zhì)管、設(shè)備使用、設(shè)備維修等部門的人員組成，由企業(yè)負(fù)責(zé)人任領(lǐng)導(dǎo)。 ? 定期再驗(yàn)證：由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，如：注射用水系統(tǒng)、無(wú)菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備、高效過濾器的完好性等，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。關(guān)鍵工序、設(shè)施、設(shè)備往往需要定期進(jìn)