【正文】 除此之外，設(shè)計(jì)需要遵守一些地方性的有關(guān)安全、健康、環(huán)保等方面的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。如果藥品生產(chǎn)環(huán)境得到妥善的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)，則有助于確保產(chǎn)品的質(zhì)量，提高產(chǎn)品的可靠性，同時(shí)降低工廠初期的投資成本和后期的運(yùn)轉(zhuǎn)成本。 ? 在系統(tǒng)中不建議使用消聲器，它們?nèi)菀壮蔀槲廴疚锖臀⑸锏牟厣硖帯? – 如果送風(fēng)過濾器安裝位置過高，那么空氣到達(dá)關(guān)鍵區(qū)之前，氣流流型會(huì)變差。但是這種解決方法引發(fā)了一個(gè)清潔問題，有可能為細(xì)菌提供了藏身之處，因此不建議應(yīng)用于制藥行業(yè)潔凈室。 無菌藥品生產(chǎn)區(qū)防污染設(shè)計(jì) ? 全室 5級(jí)（ A級(jí)）潔凈室或大面積 FFU可能會(huì)采用（比如冷凍干燥機(jī)的手動(dòng)加載等），但不推薦使用，因?yàn)椋? – 它們將操作人員和產(chǎn)品同置于一個(gè)潔凈空間內(nèi)，易使產(chǎn)品受到污染 。 ? 如果存在交叉污染問題，則建議采用氣流方向或壓差監(jiān)測(cè)與報(bào)警（適用于分級(jí)區(qū)域） ? 如果使用手挖 /遙控風(fēng)閥，則風(fēng)閥控制裝置應(yīng)由專門人員操作，相關(guān)各潔凈室設(shè)置一個(gè)壓差計(jì)，以便于實(shí)現(xiàn)平衡。 ? 可以在各潔凈室的回風(fēng)管道中設(shè)一個(gè)遙控電動(dòng)閥或自動(dòng)風(fēng)閥，以設(shè)定所需壓差。 潔凈度級(jí)別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（ ?90mm） cfu /4小時(shí) (2) 表面微生物 接觸（ ?55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A級(jí) ?1 ?1 ?1 ?1 B級(jí) 10 5 5 5 C級(jí) 100 50 25 － D級(jí) 200 100 50 － 無菌藥品 生產(chǎn)區(qū) HVAC設(shè)計(jì) ? 人員、產(chǎn)品、設(shè)備及其他物料的流向； ? 氣鎖室方案； ? 污染源、途徑、風(fēng)險(xiǎn)及其控制； ? 能夠滿足用戶需求的其他備選設(shè)計(jì)方案的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； ? HVAC 系統(tǒng)的服務(wù)區(qū)； ? 潔凈室的潔凈度與產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系； ? 污染物殘留的控制（即：清潔或消毒）； ? 設(shè)備和系統(tǒng)的可靠性及備用策略； ? 設(shè)施和系統(tǒng)的靈活性； ? 施工及啟動(dòng) /調(diào)試的便利性； ? 維護(hù)、維修及操作的便利性； ? 調(diào)試與確認(rèn)計(jì)劃； ? 經(jīng)濟(jì)性及設(shè)施的生命周期成本。 對(duì)微生物限度的基本要求 — 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 2023版）附錄 ? 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) (1)如下： ? 注： ? （ 1）表中各數(shù)值均為平均值。 ? 對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。 對(duì)微生物限度的基本要求 — 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 2023版）附錄一 《 無菌藥品 》 ? 第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。 ? （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng) 15～ 20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 ? （六）在 A級(jí)潔凈區(qū)和 B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量 ≥ 181。 ? （四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。 ? （三）在 B級(jí)潔凈區(qū)可采用與 A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。 A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 ? （二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì) A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。 ? （ 3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。 ? （ 2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免 ≥ m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。對(duì)于 D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為 ISO 8。 B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為 ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。 無菌藥品對(duì) 環(huán)境 （懸浮粒子） 的 基本要求 — 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 2023版）附錄一 《 無菌藥品 》 ? 以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表： ? 注： ? （ 1）為確認(rèn) A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1立方米。 ? B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。 ? 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4個(gè)級(jí)別： ? A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。 （ 3） 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 封 (3)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)； 2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。 ； ； （ 指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制 ）和過濾； 材料和器具的最終清洗。（ 2023 SFDA GMP） ? 驗(yàn)證 ：證明任何 操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng) 。其改造要注重兩個(gè)方面，一是要有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的意識(shí)，另一方面就是要關(guān)注法規(guī)符合性。硬件設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件。 小結(jié) GMP（ Good manufacture practice）在藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)施包括兩方面的內(nèi)容：軟件和硬件。 – 潔凈工服洗衣室應(yīng)設(shè)置在潔凈區(qū)內(nèi)。 – 盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)及倉儲(chǔ)區(qū)直接相連，盥洗室的設(shè)置應(yīng)考慮人員使用容易和便利。 輔助區(qū)的功能布局 ? 休息室 生產(chǎn)人員休息室 /茶點(diǎn)室應(yīng)與其他區(qū)域分開。 輔助區(qū)技術(shù)要求 ? 人員凈化用室和生活用室應(yīng)符合下列要求： – 人員凈化用室入口處，應(yīng)設(shè)置凈鞋設(shè)施； – 存外衣和更換潔凈工作服的設(shè)施應(yīng)分別設(shè)置； – 外衣存衣柜應(yīng)按設(shè)計(jì)人數(shù)每人一柜設(shè)置； – 盥洗室應(yīng)設(shè)置洗手和消毒設(shè)施 – 廁所和浴室不得設(shè)置在醫(yī)藥潔凈區(qū)域內(nèi)，宜設(shè)置在人員凈化室外，需設(shè)置在人員凈化室內(nèi)的廁所應(yīng)有前室； – 醫(yī)藥潔凈區(qū)域的入口處應(yīng)設(shè)置氣閘室，氣閘室的出入門應(yīng)采取防止同事被開啟的措施； – 青霉素等高致敏性藥品、某些甾體藥品、高活性藥品及有毒害藥品的人員凈化用室，應(yīng)采取防止有毒有害物質(zhì)被人體帶出人員凈化用室的措施。 ? 人員凈化用室應(yīng)設(shè)置換鞋、存外衣、盥洗、消毒、更換潔凈工作服、氣閘等設(shè)施。另在保證沒有相互污染和相互干擾的情況下，從節(jié)能的角度，空調(diào)機(jī)房的設(shè)置應(yīng)盡量考慮就近可縮短送回風(fēng)管路。 ? 毒性化學(xué)品存放間 毒性化學(xué)品存放間，應(yīng)獨(dú)立設(shè)置，有單獨(dú)的門禁裝置，房間內(nèi)設(shè)置專柜雙人雙鎖儲(chǔ)存，并建立嚴(yán)格的入庫出庫和使用記錄。 質(zhì)量控制區(qū)的功能布局 根據(jù)質(zhì)量檢驗(yàn)工作實(shí)際需要和相關(guān)法規(guī)的要求，質(zhì)量控制區(qū)還包括特殊氣體供應(yīng)間、毒性化學(xué)品存放間及公用設(shè)施輔助功能區(qū)。 ? 辦公室； 質(zhì)量檢驗(yàn)中涉及大量文件記錄，質(zhì)檢員可在實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)記錄，也可設(shè)置獨(dú)立辦公室，如設(shè)立辦公室應(yīng)靠近相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，便于質(zhì)檢員在做實(shí)驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行相關(guān)文件記錄。微生物實(shí)驗(yàn)室同時(shí)還應(yīng)設(shè)置配套的培養(yǎng)間、準(zhǔn)備間、清洗間、滅菌間等。因?yàn)闊o菌室 (或半無菌室 ) 是潔凈區(qū)域 ,應(yīng)按 GMP對(duì)潔凈區(qū)的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，人員出入應(yīng)設(shè)置更衣及緩沖間 ,物料或物品出入也應(yīng)設(shè)置緩沖 (或傳遞窗 ) ,培養(yǎng)皿、培養(yǎng)基等均需進(jìn)行滅菌方能進(jìn)入。對(duì)要求無菌的 ,如注射劑、眼用制劑等需要在無菌室中進(jìn)行檢測(cè) ,可采用萬級(jí)潔凈環(huán)境下設(shè)置超凈工作臺(tái)來實(shí)現(xiàn) 。 質(zhì)量控制區(qū)的功能布局 ? 微生物實(shí)驗(yàn)室； 微生物實(shí)驗(yàn)室一般由準(zhǔn)備間、操作間、滅活間、無菌操作間和設(shè)備間等構(gòu)成。一般天平室宜單獨(dú)設(shè)置，其它各室可根據(jù)企業(yè)檢驗(yàn)需要進(jìn)行設(shè)置，應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離振源、高溫 ,并靠近化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。 – 儀器分析實(shí)驗(yàn)室，包括普通儀器室、精密儀器室、天平室等。 質(zhì)量控制區(qū)的功能布局 ? 分析實(shí)驗(yàn)區(qū)（包括化學(xué)分析、儀器分析）； – 化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室 化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室是各類藥品檢驗(yàn)時(shí)的樣品處理、試劑配制、滴定分析等的綜合工作之地 ,是主要的分析檢測(cè)場(chǎng)所 ,占地面積相對(duì)較大。留樣觀察室主要有常溫留樣觀察室、陰涼留樣觀察室、冷凍 (冷藏 )留樣觀察室。 ? 特殊作業(yè)區(qū)（如高溫實(shí)驗(yàn)室）； ? 高溫實(shí)驗(yàn)室可根據(jù)企業(yè)質(zhì)量控制區(qū)的實(shí)際情況設(shè)置，是放置烘箱、馬弗爐等高溫設(shè)備的地方，一般應(yīng)遠(yuǎn)離試劑室及冷藏室，房間設(shè)置溫感煙感報(bào)警器，并設(shè)置機(jī)械排風(fēng)。有溫度儲(chǔ)存要求的場(chǎng)所應(yīng)有溫度、濕度記錄。試劑存放應(yīng)該具備良好的通風(fēng)設(shè)施，普通化學(xué)試劑和毒性化學(xué)試劑應(yīng)分開存放，并有儲(chǔ)存溫度和濕度的要求。 質(zhì)量控制區(qū)的功能布局 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠的空間以滿足各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的需要，每一類分析操作均應(yīng)有單獨(dú)的、 適宜的區(qū)域 ,設(shè)計(jì)中可以有如下主要功能房間： ? 送檢樣品的接受與貯存區(qū)； ? 試劑、標(biāo)準(zhǔn)品的接受與貯存區(qū)，可以設(shè)置試劑倉庫； ? 實(shí)驗(yàn)室試劑存放間應(yīng)該只保存滿足日常使用量的化學(xué)品。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的具體情況以及考慮到節(jié)能的要求實(shí)驗(yàn)室的凈高建議為 ～ ，其技術(shù)夾層的高度應(yīng)根據(jù)空調(diào)形式及結(jié)構(gòu)形式來決定，考慮到未來維修和改造一般凈高不小于 1m。 質(zhì)量控制區(qū)建筑布局 ? 因制藥企業(yè)的規(guī)模、儀器裝備的水平、檢測(cè)的方法等，以及企業(yè)管理制度、操作習(xí)慣的不同，每個(gè)企業(yè)的質(zhì)量控制區(qū)的建筑布局也會(huì)不同，而且隨著法規(guī)的發(fā)展，藥品的質(zhì)量檢測(cè)也在不斷引進(jìn)新方法、新技術(shù)以及先進(jìn)的儀器設(shè)備 ,對(duì)質(zhì)量控制區(qū)的布局的要求也在不斷的發(fā)展。 根據(jù) cGMP中的相關(guān)要求“質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開”，制藥企業(yè)應(yīng)設(shè)置質(zhì)量控制區(qū)應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)相對(duì)獨(dú)立的；而考慮到企業(yè)生產(chǎn)中的實(shí)際效率和管理，如抽取樣品的方便，對(duì)質(zhì)量保證（ QA）的技術(shù)支持，質(zhì)量控制區(qū)又不應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)太遠(yuǎn)。 ? 原料藥中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)對(duì)環(huán)境有影響時(shí)，其檢驗(yàn)室不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 ? 抗生素微生物檢定實(shí)驗(yàn)室和放射性同位素檢定室的空氣潔凈度等級(jí)不宜低于 D級(jí)。 ? 陽性對(duì)照、無菌檢查、微生物限度檢查和抗生素微生物檢定等實(shí)驗(yàn)室，以及放射性同位素檢定室等應(yīng)分開設(shè)置。 ? 非 GMP 相關(guān)物料，建議和 GMP 相關(guān)物料單獨(dú)設(shè)置，減少 GMP庫房建設(shè)規(guī)模，降低庫房管理成本。 ? 生產(chǎn)過程中的物料儲(chǔ)存區(qū)的設(shè)置靠近生產(chǎn)單元，面積合適。 ? 儲(chǔ)存空間應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模和儲(chǔ)存周期計(jì)算確定。 倉儲(chǔ)區(qū)平面布局設(shè)計(jì) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的原輔材料、半成品、成品存放區(qū)域，且盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域，減少運(yùn)輸過程中的混雜與污染。 ? 昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入及外界天氣的影響，沒有必要的防蟲和防雨措施。 ? 物料安全性、物理化學(xué)特性對(duì)儲(chǔ)存的環(huán)境要求，沒有溫濕度控制或溫濕度分布不均，空調(diào)設(shè)計(jì)不當(dāng)。 ? 在入庫檢驗(yàn)和生產(chǎn)過程中產(chǎn)生或發(fā)現(xiàn)的不合格品沒有設(shè)置適用的不合格區(qū)。 倉儲(chǔ)區(qū)的 GMP風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 產(chǎn)品種類、規(guī)格繁多，相應(yīng)的原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、成品數(shù)量大，