【正文】 ③。與正常細胞的底物相比是一個非常弱的胸苷激酶底物。、 3 39。這 4個氨基酸都位于 PT的氨基末端，具有識別核苷酸和多聚酶的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)第 67， 70， 215，219位都分別為天冬氨酸（ Asp），賴氨酸（ Lys），蘇氨酸（ Thr）， Lys。 ? Zidovudine在使用過程中，會產(chǎn)生耐藥性，分子生物學研究表明其耐藥性與 HIV1合成逆轉(zhuǎn)錄酶的 pol基因區(qū)發(fā)生多點突變有關(guān)。由于其結(jié)構(gòu) 3′位為疊氮基，當它們結(jié)合到病毒 DNA鏈的 3′末端時，不能再進行 5′3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒 DNA鏈的延長。 脫 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷D e o x y t h y m i d i n e蘇 式 齊 多 夫 定T h r e o Z i d o v u d i n e赤 式 齊 多 夫 定E r y t h r o Z i d o v u d i n eH NNOOOO HH OH NNOOON 3H OH NNOOON 3H O? Zidovudine在細胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（ AZTTP）才能發(fā)揮作用。目前的所有抗 HIV藥物都是與作用于這三個酶中某一個酶有關(guān) 結(jié) 合細 胞 外H I V 蛋 白 酶 后 期 修 飾被 P I s 抑 制細 胞 膜裝 配病 毒 蛋 白雙 鏈 D N A細 胞 內(nèi)翻 譯病 毒 m R N A編 碼 R N A病 毒 R N A轉(zhuǎn) 錄整 合脫 殼細 胞 核逆 轉(zhuǎn) 錄編 碼 R N A被抑制RTIs? 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（ Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors， NRTIs）是合成 HIV的 DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性與 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（ RT）結(jié)合，抑制 RT的作用。這種 gag和 pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（ P17， P24， P7和 P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。其編碼遵循宿主細胞轉(zhuǎn)錄機制并被病毒基因所控制。當 HIV進入宿主細胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會利用病毒的 RNA合成 DNA，所合成的 DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。 1984年發(fā)現(xiàn)其對人免疫缺陷病毒（ Human ImmunoDeficiency Virus，HIV）有抑制作用。曾是一個抗癌劑，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。 , 5 39。 環(huán) 磷 酸 酯 、 2 39。 磷 酸 酯 、 ３ 39。 X射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。該研究所呋喃菌素（ Pyrazomycin）、間型霉素（ Formycin）和焦土霉素（ Showdomycin）除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄 焦 土 霉 素S h o w d o m y c i n吡 唑 呋 喃 菌 素P y r a z o m y c i n間 型 霉 素F o r m y c i nHNH 2 NONOH OO H O HH OOH OO H O HNHNNNN H 2OH OO H O HHNO O在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的 bD呋喃核糖的咪唑和 1， 2， 4三氮唑核苷的衍生物。 OC H 3HO H OH 3 CHC H 3C H 3 OC lOOH 3 COOOC H 3H 3 CH 3 C S i c ca n i n G r i s e o f u l vi n 第五節(jié) 抗病毒藥物 Antiviral Agents ? 抗病毒藥物分類： ? 三環(huán)胺類（金剛烷胺） ? 核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋） ? 其它類（膦甲酸鈉） 金剛烷胺類 ? Amantadine為一種對稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入 N H2N H2H金 剛 烷 胺A m a n t a d i n e金 剛 烷 乙 胺R i m a n t a d i n e利巴韋林 Ribavirin N NNH2NOOH OO H O H? 化學名為 1bD呋喃核糖基 1H1， 2， 4三氮唑 3羧酰胺 （ 1bDribofuranosyl 1H1,2,4triazole3carboxamide）。 G r i s e o f u l vi n 對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。為理想的抗淺表真菌藥物。 NSOH 3 CC H 3 NSOC H 3H 3 C NSONH 3 C OC H 3 T ol n a f t a t e T ot u i cl a t e L i r a n a f t a t e 阿莫羅芬 ( A m o r o l f i n e ) 原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，后發(fā)現(xiàn)它對曲霉和青酶等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌顯示很好的活性，其中對皮膚真菌和糠秕馬色氏霉菌最為敏感 ( M I C 為0 . 4 2 8 u g / m l ) ，該藥可用于治療白癬癥、皮膚的念珠菌病、白癜風、甲癬等真菌感染，它不僅能根治皮膚真菌感染。 NC H 3 NC H 3C H 3C H 3C H 3 NH 3 C C H 3C H 3C H 3 N a f t i f i n e T e r b i n a f i n e B u t e n a f i n e 托萘酯 ( T o l na f t a t e ) 為適用于治療體癬，股癬、手足癬、花斑癬的淺表皮膚真菌感染的藥物，而托西拉酯 ( T o t u i c l a t e ) 為對其結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物，對皮膚絲狀菌體有很強 的抗菌作用。Butenafine則對發(fā)癬菌，小孢子菌和表皮癬菌等皮膚真菌具有較強的作用。繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬 (Terbinafine)和布替萘芬 (Butenafine)。Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用 ? Fluconazole對真菌的細胞色素 P450有高度的選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇，而使 14 甲基甾醇在真菌細胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用 Fluconazole的合成 +NNN M g C lNNNNNNH OO OC H3FF三、麥角甾醇生物合成抑制劑 烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑 ? 1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬 (Naftifine)為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于 Clotrimazole和Econazole，治療白色念珠菌病效果同 Clotrimazole。 O HNNNNNNFF? Fluconazole是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。 ? 5. 該類化合物的立體化學；氮唑類抗真菌藥對立體化學要求十分嚴格，情況是在 3三唑基 2芳基 1甲基 2丙醇類化合物中，(1R,2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。 ? 、 R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類； R R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有 Ketoconazole、Itracinazole。 NXN ( C H 2 ) n CR 1R 2A rn = 0 , 1X = N , C H? 1位上的氮原子相連。 H OH OA c e t y l C o AH O唑 類 抗 真 菌 藥物 的 作 用 部 位羊 毛 甾 醇 1 4 去 甲 基 羊 毛 甾 醇麥 角 甾 醇結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 ? (咪唑或三氮唑 )是必須的，咪唑環(huán)的 3位或三氮唑的 4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當被其他基團取代時，活性喪失。唑類抗真菌藥物的活性不僅可以通過和血紅素鐵離子結(jié)合的強度來評價，也可以通過 1位氧原子上取代基對細胞色素的脫輔蛋白質(zhì)的親和力來確定。 NNC lOH NNC l C lC lC lONNC l C lC lSC lONNC l C l克霉唑 咪康唑 Econazole Tioconazole C lC lONNC l C lNONNH 3 CONOONC l C lHNNSHC lC lC lHOONNNONNH 3 CH 3 CC lC lNNNOOHONNNNNH3CC H3OC lC lO HNNNNNNFF? 唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素 P450， P450 能催化羊毛甾醇 14位脫 α甲基成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇 14α脫甲基酶，導(dǎo)致 14甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細胞的死亡。 二、麥角甾醇生物合成抑制劑 唑類抗真菌藥物 ? 唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)， ? 咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tioconazole)、益康唑 (Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑 (Oxiconazole)、噻康唑 (Tioconazole)、硫康唑 (Sulconazole)。 ? 哺乳動物細胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，經(jīng)常使用 Amphotericin等多烯類抗生素，可以使其對含有麥角甾醇囊的親和力大于對含有膽甾醇囊親和力的十倍。除支原菌外，細胞上缺少甾醇的細菌不能被多烯類抗生素所作用。 O HC H 3OO H N H 2H 3 C OH OC H 3OH 3 COOO HO HO HO HO HO H O HOO HO HO HOHOO HHHOH 3 COOOC H 3O HO H N H 2O HOOO H O H OO HOO HH 2 NH OC H 3H OO O H O HOH OHOO HO HC H 3O H ON H 2C H 3OOO HH 2 NH OC H 3OH OO H O H O OOO HH OOO H ON H 2兩性霉素 B Amphotericin B N H 2O HOC H3O HO HO HO HOO HO HHO HOH3C OH3CH OC H3O HOOC H3? Amphotericin B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。且連有一個氨基糖 ? 多烯類抗生素在水和一般有機溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。 N HOH2N O第四節(jié) 抗真菌藥物 (Antifugal Drugs) ? 抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)分類為 ? ①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物 ? ②麥角甾醇生物合成抑制劑 唑類抗真菌藥物 ? ③麥角甾醇生物合成抑制劑 烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑 ? ④不影響膜上麥角甾醇的藥物。 ? Cycloserine為從鏈霉菌 (stretomyces orchidaceus)中分離出的二線抗結(jié)核藥物，天然的環(huán)絲氨酸為 D(+)異構(gòu)體，它的作用機理為抑制 D丙氨酸消旋酶 (Dalanine racemase)和 D丙氨酸連接酶 (Dalanine ligase)， ? D丙氨酸是細菌細胞壁中肽聚糖的重要成分，分支桿菌能夠利用天然的存在 L丙氨酸并且經(jīng) D丙氨酸消旋酶將