【正文】 幾年來(lái)中 心在中成藥的提取、分離、純化工藝、制劑等新技術(shù) 應(yīng)用方面作了許多研究，取得一些進(jìn)展。 3 籌建了 3個(gè)新藥安全評(píng)價(jià)研究 中心（ GLP）、 3個(gè) GLP重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 1994年分別在上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院及華山醫(yī)院、哈爾 濱醫(yī)科大學(xué)、北京醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所籌建心血管 藥物和抗感染藥物臨床試驗(yàn)研究中心，以后又陸續(xù)在北 京協(xié)和醫(yī)院、醫(yī)科院阜外醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院、廣東中山醫(yī) 科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院和中國(guó)中醫(yī)研究院西苑 醫(yī)院分別籌建綜合性多學(xué)科、心血管、腫瘤和中藥的臨 床試驗(yàn)研究中心。 根據(jù)依托單位現(xiàn)有工作基礎(chǔ)，在篩選藥物的作用對(duì)象上各有側(cè)重，突出重點(diǎn)： 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究 所較全面地篩選包括抗感染、抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等方面的藥物； 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研 究所主要針對(duì)心腦血管疾病、神經(jīng)精神性疾病進(jìn)行藥物篩選； 北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 側(cè)重抗腫瘤藥及免疫藥物的篩選；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 主要從微生物來(lái)源篩選抗腫瘤、抗病毒、抗耐藥細(xì)菌的抗生素及各種生理活性物質(zhì)；福建微生物研究所 側(cè)重小單孢菌來(lái)源的藥物篩選；此外，多探索新藥篩選工作的新模式，支持研究院所與企業(yè)合作的新逆行機(jī)制，組建了由 中國(guó)藥科大學(xué)與新華藥廠合作 的 “ 新中新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ” 。復(fù)方丹參滴丸和銀杏制劑銀可靈已通過(guò) FDA的新藥臨床申請(qǐng)，并允許在國(guó)內(nèi)進(jìn)行預(yù)臨床研究。有 15個(gè)項(xiàng)目已申請(qǐng)國(guó)際和國(guó)內(nèi)專利，其中 3個(gè)項(xiàng)目獲國(guó)外化合物專利，另有 5個(gè)項(xiàng)目正擬申請(qǐng)國(guó)外化合物專利。其中屬于重點(diǎn)項(xiàng)目資助的 80多項(xiàng)，包括 I類新藥 60多項(xiàng)。又如胰島素長(zhǎng)期以來(lái)均為注射給藥， 2～ 3次 /d，非常不便，今后可能通過(guò)滴鼻的方式，必將受到患者的歡迎。 *** 不同的劑型（即片劑、注射劑、膠囊劑等），可帶來(lái)完全不同的治療效果，因而往往制劑成本超過(guò)原料藥本身的成本，今后這一比例還將擴(kuò)大。這一方法可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達(dá)到每日篩選樣品數(shù)萬(wàn)個(gè)。 ** 藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)明確后，借助計(jì)算機(jī)，通過(guò)有機(jī)化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計(jì)算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。 越來(lái)越多的與人類疾病相似的動(dòng)物模型通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或整體基因敲除建立起來(lái)，解決了許多過(guò)去難以解決的問(wèn)題。顯然分子水平的藥物靶點(diǎn)， 有利于天然藥物單體或有效部位的研究，但中藥復(fù) 方及整體水平上發(fā)揮作用的中藥的靶點(diǎn)，有待進(jìn)一 步研究。 **** 國(guó)際上紛紛投入大量人力、物力和最新生物技術(shù)于 這一領(lǐng)域，目前為止，全世界共有約 400個(gè)分子水平 的藥物篩選靶點(diǎn)，隨著人類基因組的研究，在今后5～ 6年內(nèi)，藥物先導(dǎo)化合物也將數(shù)倍于目前被發(fā)現(xiàn)的藥 物。 有些藥物本身已有活性，在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)、副作用小的代謝物，研究藥物代謝以發(fā)現(xiàn)活性代謝物也是尋找先導(dǎo)化合物的一種途徑。 先導(dǎo)化合物的尋找： ?從天然資源中篩選先導(dǎo)化合物 * ?組合化學(xué) ** ?活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 *** ?生命基礎(chǔ)過(guò)程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 **** 二 . 新藥研究的新方法 * ** *** 4. 藥物劑型和給藥方法的創(chuàng)新 **** 地位 3 從內(nèi)源件活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)比合物 * O HO HC H O HC H 2 N H C H 3腎上腺素 青蒿素 ** 為了提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)機(jī)率，從組合化學(xué)庫(kù)中篩 選先導(dǎo)化合物已受到重視。 應(yīng)立即停藥 、 靜滴碳酸氫鈉堿化尿液 ， 加速排泄 。但是它對(duì)凝血引起的血栓癥具有療效。類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎病人血中前列腺素的濃度比正常人高出甚多，使得關(guān)節(jié)滑液改變，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而減輕發(fā)炎與疼痛。它也可產(chǎn)生發(fā)汗、毛囊豎立和最重要的血管收縮或擴(kuò)張作用。此中樞會(huì)監(jiān)視血液的溫度，及引發(fā)身體產(chǎn)熱或散熱的反應(yīng)。 ? 1899年，德國(guó)化學(xué)家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。 ? 1897年，另一位德國(guó)化學(xué)家霍夫曼為解除父親的風(fēng)濕病之苦，將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。 1853年，德國(guó)化學(xué)家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身 — 純水楊酸。因?yàn)檫@三種藥的拉丁文字頭分別為 A、 P、 C，所以又叫 APC。 . ： 小劑量 —按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 大劑量 —按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 4. 以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出 . 阿司匹林（ aspirin） C O O HO C O C H 3 阿司匹林 （乙酰水楊酸） 世紀(jì)神藥 —— 阿司匹林 ?阿斯匹林是人類常用的具有解熱和鎮(zhèn)痛等作用的一種藥品，它的學(xué)名叫乙酰水楊酸。 20世紀(jì) 50年代合成了吡唑酮類； 20世紀(jì) 60年代合成了吲哚乙酸類； 20世紀(jì) 70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等； 水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對(duì)腸道的刺激較大。（ PG是致痛物質(zhì)） ： 消炎機(jī)理 : 通過(guò)抑制環(huán)氧酶或抑制 5— 脂氧酶，從而抑制 PG的 合成 達(dá)到消炎作用。 （ PG是致熱物質(zhì) ） 發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng) （ 巨噬細(xì)胞 、 白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng) ， 抗體生成增加等 ） ， 且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù) ，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過(guò)高 ， 可引起頭痛 、 失眠 ， 甚至驚厥 ， 適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的 ， 退燒是對(duì)癥 ， 應(yīng)著重對(duì)因治療 。 該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對(duì)頭痛 、 牙痛等效果好 ， 對(duì)外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無(wú)效 ， 其中一些藥還兼有抗炎作用 。 解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體 一 .概述 ， 可使發(fā)熱病人體溫下降至正常 ， 而不影響正常人的體溫 。 1944年從鏈霉菌中分離了第一個(gè)氨基糖苷抗生素，即鏈霉素。 類型：紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等 . 這類抗生素對(duì)酸堿不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解，內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)或脫去?；?，都可喪失或降低抗菌活性 ；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用；與臨床常用的其他抗生素之間無(wú)交叉耐藥性，但細(xì)菌對(duì)同類藥物可產(chǎn)生耐藥性；毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良影響。 抗菌活性基團(tuán)為二氯乙酰胺基團(tuán) 臨床應(yīng)用 首選 傷寒、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結(jié)膜炎、敏感菌致嚴(yán)重感染 不良反應(yīng) ① 抑制骨髓造血系統(tǒng) a. 可逆性血細(xì)胞減少 b. 不可逆性再生障礙性貧血 ②其它 過(guò)敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng) 作用機(jī)理 ： 抑制蛋白質(zhì)合成 五 .大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。 三 . 四環(huán)素類 四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。 服用雙硫侖以后的一定時(shí)間內(nèi)飲酒 ， 會(huì)發(fā)生面部潮紅 、 發(fā)熱 、 頭痛 、 惡心 、 嘔吐 、口中有大蒜樣氣味等反應(yīng)甚至休克 ， 嚴(yán)重者可致呼吸抑制 、心肌梗塞 、 急性心衰 、 驚厥及死亡 。 乙醇進(jìn)入體內(nèi)后 ， 先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛 ， 乙醛再經(jīng)醛糖氧化還原酶 （ 也有文獻(xiàn)稱乙醛脫氫酶或乙醛去氫酶 ） 作用轉(zhuǎn)化為乙酸 ， 乙酸進(jìn)入枸椽酸循環(huán) ， 最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦?。其中以遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)最大 癥狀：（輕微）：頭痛、頭暈、感覺(jué)異常 嚴(yán)重：精神錯(cuò)亂、譫妄，驚厥、癲癇 如：頭孢酚（ Cephalotin）、頭孢唑 (Cefazolin) 等可 癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉 廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，