【正文】 (4)當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～1OULN)，應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測(cè)CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度(應(yīng)及時(shí)停藥)。對(duì)于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療。酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、三環(huán)抗抑郁藥、奈法唑酮、萬(wàn)拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、舍曲林、環(huán)孢霉素A、他克莫司、硫氮卓酮、維拉帕米、胺碘酮、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)類固醇激素、西柚汁、他莫西芬、蛋白酶抑制劑CYP2C9氟伐他汀、瑞舒伐他汀表12 與他汀類藥物代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑他汀類藥物誘導(dǎo)劑抑制劑CYP3A4阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高(少于3ULN)并不看作是治療的禁忌證。(7)劑量過(guò)大。(5)圍手術(shù)期。(3)多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)。為了預(yù)防他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生，應(yīng)十分注意可增加其發(fā)生危險(xiǎn)的情況:(1)高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見)。吉非貝齊通過(guò)抑制CYP450酶升高他汀濃度，還可能抑制他汀的葡糖醛酸化，從而導(dǎo)致副作用發(fā)生危險(xiǎn)增加。聯(lián)合使用他汀類和貝特類有可能會(huì)增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)，必須合用時(shí)要采取謹(jǐn)慎、合理的方法。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素(cytochrome。肌炎最常發(fā)生于合并多種疾病和(或)使用多種藥物治療的患者。接受他汀類藥物治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肌炎(以肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力，通常伴CK水平高于1OULN為特征)可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死，威脅生命。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不同他汀類藥物的肌肉不適發(fā)生率不同，一般在5％左右。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高?！サ牟±l(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，且呈劑量依賴性。可使TC降低23％，％，％，％。表11 現(xiàn)有他汀類藥物降低LDTC水平30％～40％所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*藥 物劑量（mg/d）LDL－C降低阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀10＃404020～4040～805～1039313435～4125～3539～45注：*估計(jì)LDL－C降低數(shù)據(jù)來(lái)自各藥說(shuō)明書；＃從標(biāo)準(zhǔn)劑量起劑量每增加1倍，LDL－C水平約降低6％另外，國(guó)產(chǎn)中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成分，其中主要是洛伐他汀。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時(shí)，其降低TC的幅度僅增加5％，降低LDLC的幅度增加7％。5種在我國(guó)已上市他汀類藥物降低TC、LDLC和TG以及升高HDLC的不同劑量療效比較見表10。己完成臨床試驗(yàn)的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，正在進(jìn)行臨床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。因此2004年后認(rèn)為對(duì)極高危人群，將LDLC降至更低的水平也是一種合理的臨床選擇。新的他汀類藥物問世使LDLC降到更低水平成為可能。試驗(yàn)還探討對(duì)高危冠心病患者積極進(jìn)行降脂治療的可能性和價(jià)值。隨后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVEIT、TNT和IDEAL等一系列臨床試驗(yàn)更廣泛、更深入地探討了他汀類藥物在不同階段不同范圍冠心病的臨床應(yīng)用。1．循證醫(yī)學(xué)證據(jù):20世紀(jì)后期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)相繼發(fā)表，為他汀類藥物防治冠心病提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，這5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)被認(rèn)為在冠心病防治史上具有里程碑式的意義，其共同特點(diǎn)是這些試驗(yàn)都證實(shí)他汀類藥物降低TC, LDLC和TG水平，升高HDLC水平，其中特別顯著的是LDLC水平大幅度降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率(如癌癥、自殺等)并未增加。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。(一)他汀類他汀類(Statins)也稱3羥基3甲基戊二酰輔酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutarylcoenzyme A,HMGCoA)還原酶抑制劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。(5)膽固醇吸收抑制劑。(3)煙酸類。三、血脂異常的藥物治療臨床上供選用的調(diào)脂藥物可分為5類：(1)他汀類。8％～10％3％～5％5％～8％5～1Og/d2g/d表9 改變膳食的TLC措施可獲得降低LDLC的效果膳食成分膳食改變LDL－C下降的大致情況主要措施飽和脂肪膳食膽固醇減肥選用措施可溶性纖維植物固醇綜合累積效果盡管目前有了多種有效改善血脂的藥物，醫(yī)生不應(yīng)忽視TLC降低心血管病危險(xiǎn)的能力。醫(yī)生需具備評(píng)價(jià)缺血性心血管病危險(xiǎn)、評(píng)價(jià)膳食是否合埋、制定和解釋治療計(jì)劃的能力。(五)降脂效果醫(yī)生對(duì)于啟動(dòng)和維持TLC均起著至關(guān)重要的作用。在TLC的第1年，大約每4～6個(gè)月應(yīng)隨診1次，以后每6～12個(gè)月隨診1次。代謝綜合征一線治療主要是減肥和增加體力活動(dòng)。如檢測(cè)結(jié)果表明不可能僅靠TLC達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮加用藥物治療。TLC再進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)再次監(jiān)測(cè)患者的血脂水平，如已達(dá)標(biāo)，繼續(xù)保持強(qiáng)化TLC。也可以通過(guò)選擇食物來(lái)增加膳食纖維的攝入。首先，對(duì)膳食治療再?gòu)?qiáng)化。在TLC進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血脂水平，如果已達(dá)標(biāo)或有明顯改善，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行TLC。□□□注:按實(shí)際情況在□里填數(shù)“0或1”，總分＜3為合格；總分3～5為輕度膳食不良；總分＞6為嚴(yán)重膳食不良(四)TLC實(shí)施方案首診發(fā)現(xiàn)血脂異常時(shí)，除了進(jìn)行上述的健康生活方式評(píng)價(jià)外，應(yīng)立即開始必要的TLC。該表雖然不能取代營(yíng)養(yǎng)師所作的系統(tǒng)性膳食評(píng)價(jià)，但可以幫助臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者所進(jìn)能升高LDLC的食物，以便有效指導(dǎo)下一步的干預(yù) (詳見附件3)。(4)如肥胖或缺少體力活動(dòng)，是否有代謝綜合征。(2)是否肥胖。2g/d10～25g/d調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗2OOkcal熱量注:*反式脂肪酸也能夠升高LDLC，不宜多攝入(三)健康生活方式的評(píng)價(jià)飲食治療的前3個(gè)月優(yōu)先考慮降低LDLC。表7 TLC的基本要素要 素建 議減少使LDLC增加的營(yíng)養(yǎng)素飽和脂肪酸*膳食膽固醇增加能降低LDLC的膳食成分植物固醇可溶性纖維素總熱量體力活動(dòng)應(yīng)用減輕體重治療和增加體力活動(dòng)的措施可以加強(qiáng)降LDLC效果，還可以獲得降低LDLC之外進(jìn)一步降低缺血性心血管病危險(xiǎn)的效益。在有條件的人群，選用能夠降LDLC的膳食成分(如植物固醇、可溶性纖維)也有明顯效果。上述1～4項(xiàng)措施均能夠起到降低LDLC的作用。4．增加有規(guī)律的體力活動(dòng)。2．選擇能夠降低LDLC的食物(如植物甾醇、可溶性纖維)。TLC是針對(duì)已明確的可改變的危險(xiǎn)因素如飲食、缺乏體力活動(dòng)和肥胖，采取積極的生活方式改善措施，其對(duì)象和內(nèi)容與一般保健不同。二、治療性生活方式改變(therapeutic lifestyle change，TLC)(一)基本原則TLC是個(gè)體策略的一部分，是控制血脂異常的基本和首要措施。極高危：ACS或缺血性心血管病合并DMTC≥(240 mg/dl)LDLC≥(160 mg/dl)TC≥(200 mg/dl)LDLC≥(130 mg/dl)TC≥(160mg/dl)LDLC≥(lOOmg/dl)TC≥(120 mg/dl)LDLC≥(80mg/dl)TC≥(270 mg/dl)LDLC≥(190 mg/dl)TC≥(240 mg/dl)LDLC≥(160 mg/dl)TC≥(160mg/dl)LDLC≥(lOOmg/dl)TC≥(160mg/dl)LDLC≥(80mg/dl)TC ＜(240 mg/dl)LDLC＜(160 mg/dl)TC＜(200 mg/dl)LDLC＜(130 mg/dl)TC＜(160 mg/dl)LDLC＜(100 mg/dl)TC＜ mmol/L(120 mg/dl)LDLC＜ mmol/L(80 mg/dl)血清TG的理想水平是((l5Omg/dl), HDLC≥(40mgdl)。高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性1015表6 血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TC和LDLC值及其目標(biāo)值危險(xiǎn)等級(jí)TLC開始藥物治療開始治療目標(biāo)值低危：10年危險(xiǎn)性＜5％不同的危險(xiǎn)人群，開始藥物治療的LDLC水平以及需達(dá)到的LDLC目標(biāo)值有很大的不同(表6)。臨床上在決定開始藥物調(diào)脂治療以及擬定達(dá)到的目標(biāo)值時(shí)，需要考慮患者是否同時(shí)并存其他冠心病的主要危險(xiǎn)因素(即除LDLC以外的危險(xiǎn)因素)。在決定采用藥物進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，需要全面了解患者患冠心病及伴隨的危險(xiǎn)因素情況。根據(jù)血脂異常的類型及治療需要達(dá)到的目的，選擇合適的調(diào)脂藥物。由于血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系，所以飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。結(jié)論：他汀類藥物對(duì)高血壓合并多危險(xiǎn)因素的患者能有效地減少心血管事件。計(jì)劃治療5年，提前終止。結(jié)論：非諾貝特對(duì)2型糖尿病有降脂、減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用。糖尿病粥樣硬化干預(yù)試驗(yàn)(diabetes atherosclerosis intervention study,DAIS)：418例糖尿病患者輕度血脂升高[(214mg/dl)，(133mg/dl)]，冠狀動(dòng)脈造影至少一支病變，隨機(jī)給予非諾貝特2OOmg/d或安慰劑，隨訪3年。耐受良好。3．糖尿病降脂試驗(yàn)：協(xié)作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborative atorvastatin diabetes study,CARDS)：2838例40～75歲2型糖尿病患者，至少還有高血壓、視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、吸煙之一危險(xiǎn)因素，LDLC＜(140mg/dl),TG＜(6OOmg/dl)，隨機(jī)雙盲給阿托伐他汀lOmg/d或安慰劑，隨訪4年。與安慰劑組比，氟伐他汀組主要心臟不良事件(心臟死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)發(fā)生的危險(xiǎn)性降低22％。隨機(jī)給予氟伐他汀80mg/d或安慰劑，隨訪3年。結(jié)論：對(duì)心血管高危的老年患者也應(yīng)進(jìn)行降脂治療。(三)特殊人群的降脂臨床試驗(yàn)1．老年人群的降脂試驗(yàn)：危險(xiǎn)老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年齡70～82歲有血管病史或心血管病危險(xiǎn)因子的老年患者，隨機(jī)給予普伐他汀40mg/d或安慰劑。結(jié)論：早期積極他汀類藥物治療趨向于有益，但未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)目標(biāo)。積極組與一般組相比，復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、卒中)％％(P＝)，％％(P＝)；治療的前4個(gè)月兩組無(wú)差異，治療4個(gè)月后積極組優(yōu)于一般組(P＝)。4497例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，血TC＜(240mg/dl)，隨機(jī)雙盲分入：(1)積極組(2265例)，給辛伐他汀40mg/d，1個(gè)月后增至80mg/d；(2)一般組(2232例)，先給予安慰劑4個(gè)月，再給予辛伐他汀20mg/d，隨訪2年。結(jié)論：對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，強(qiáng)化降脂治療在減少重大心血管事件優(yōu)于常規(guī)治療。結(jié)果表明，與常規(guī)降脂組比，強(qiáng)化降脂組的復(fù)合終點(diǎn)(各種原因死亡、心肌梗死、需要再住院的確診不穩(wěn)定性心絞痛、隨機(jī)后30天血運(yùn)重建和腦卒中)降低16％(P＜)。(pravastatin or atorvaststin evaluation and infection一thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVEIT 22)： 4162例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者。結(jié)果為主要聯(lián)合終點(diǎn)(死亡、非致死性心肌梗死、心肺復(fù)蘇或再次發(fā)作心絞痛并觀察證據(jù)需住院治療率)發(fā)生的危險(xiǎn)性，阿托伐他汀組(％)比對(duì)照組(％)降低16％(P＝)。于住院96h內(nèi)隨機(jī)分為阿托伐他汀(80mg/d)治療組和安慰劑組。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血壓的患者治療后獲益更顯著。平均隨訪4年。結(jié)論提示：強(qiáng)化降脂有益，但應(yīng)注意安全性。％，％，強(qiáng)化組較標(biāo)準(zhǔn)組有下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜)；其他次要終點(diǎn)如非致死性心肌梗死，％，％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝)；主要心血管事件強(qiáng)化組有533例，標(biāo)準(zhǔn)組有608例(P＝)；任何冠狀動(dòng)脈事件強(qiáng)化組有898例，標(biāo)準(zhǔn)組有1058例(P＜)。8．積極降脂減少終點(diǎn)事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL)：8888例心肌梗死患者隨機(jī)分入強(qiáng)化組(給予阿托伐他汀80mg/d)或標(biāo)準(zhǔn)組(給予辛伐他汀20～40mg/d)。與一般劑量組比，大劑量組主要心血管事件(包括冠心病死亡，與操作無(wú)關(guān)的非致命性心肌梗死、心臟驟停后的復(fù)蘇，致命及非致命性腦卒中)的相對(duì)危險(xiǎn)降低22％(P＜)，非致命性及致命性腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)降低25％(P＝)，肝臟血清酶增高、藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率和撤藥率均增高，但肌病或橫紋肌溶解發(fā)生率未顯著增加。7．治療達(dá)新目標(biāo)試驗(yàn)(treat to new target，TNT)：