抗癌藥物紫杉醇的最新研究進(jìn)展和有機(jī)合成(參考版)
2025-07-20 13:42本頁(yè)面
【正文】 開鏈化合物 醇醛縮合 醇醛縮合 Pinacol反應(yīng) Mi— chael加成 醇醛縮合 參考文獻(xiàn) Kingston DGI． 2022 In Antieaneer Agents from Natural Produets． Eds Cragg G， Kingston DG I， Newman DJ． CRC PressInc Boca Raton USA。通過(guò)在化合物 54上 C一 1引入烯丙基和分子內(nèi)的 完成了 ABC環(huán)的結(jié)構(gòu) (化合物 5 5 57)，再通過(guò) 溴代入臭氧化等反應(yīng)引入 D環(huán)。 Mu— kaiyama全合成法戰(zhàn)略是先建造 B環(huán)，然后得到 BC環(huán)骨架，再由 BC環(huán)構(gòu)建含 ABC環(huán)骨架的化合物，進(jìn)而繼續(xù)反應(yīng)得到含 ABCD環(huán)的化合物，最終得到 Baccatin III(2)和目標(biāo)產(chǎn)物紫杉醇 (1)。 化合物 4O是由 2一溴． 2．環(huán)已烯酮經(jīng)八步反應(yīng)制得。由 由炔丙醇 (propargyl alco— ho1)為起始物經(jīng)過(guò) 16步反應(yīng)制備了含 A環(huán)體系的化合物 39，再與含 c環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物 4O偶合得到含 AC環(huán)的化合物 4l、 42，化合物 42通過(guò)一個(gè)新穎的環(huán)化反應(yīng)完成八元 B環(huán)的構(gòu)建從而得到含 ABC環(huán)骨架的化合物 43，進(jìn)一步反應(yīng)可得到化合物 4 45，通過(guò)環(huán)丙烷中問(wèn)體在化合物 45中引人 C一 8位甲基得到化合物 46，在通過(guò)一系列引人保護(hù)基團(tuán)完成 c一 1O位乙?；玫交衔?47，再通過(guò)臭氧化等反應(yīng)完成含氧 D環(huán)的合成。然后通過(guò)在 C． 3位上設(shè)計(jì)的反應(yīng)以及氧化反應(yīng)得到化合物 3 35，進(jìn)一步通過(guò)醇醛縮合得到化合物 3 37，這樣就完成了 c環(huán)的構(gòu)建。 將天然產(chǎn)物蒎烯 (pinene)的氧化物 verhenon(化合物27)為起始原料，化合物 27含有 A環(huán)結(jié)構(gòu)且可提供紫杉醇母核骨架中 20個(gè)碳中的 1O個(gè)碳原子。在最后 引入側(cè)鏈時(shí)也采用了 ojima coupling反應(yīng) (圖 6)。化合物 22與含 A環(huán) 的化合物 23連接得到含 A— CD環(huán)的化合物 24。 Danishefsky法路線的關(guān)鍵是對(duì) C4位的羥基采用了芐基進(jìn)行保護(hù)而非乙?；虼丝杀苊忄徫换鶊F(tuán)的參予干擾。 與 Nicolao法全合成路線有許多類似之處，如先分別得到含 A環(huán)和 C環(huán)的化合物，Danishefsky法也歸人“會(huì)聚式”全合成策略。 縮合反應(yīng) Diels— Alder Shairo coupling McMurry coupling 在 Hohon和 Nicolaou取得紫杉醇全合成成就兩 年后，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系 Samuel J．Danishefsky教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組也公開發(fā)表了一條紫杉醇全合成路線 168。Nicolaou法采非常簡(jiǎn)明的會(huì)聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的 A環(huán)化合物和 c環(huán)化合物，然后通過(guò)反應(yīng)將 A環(huán)與 C環(huán)連接起來(lái)并形成在其中間的含有 8元環(huán)的 B環(huán)，這樣就得到了含有 ABC環(huán)的化合物，最后完成 D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈。 氧化綠葉烯 重排、環(huán)氧化 Chan重排 Dieckmann縮合反應(yīng) Holton研究組 還出色地完成了下列具有挑戰(zhàn)性的工作 ? ① 首次詳細(xì)研究了紫杉醇中多取代八元環(huán)的構(gòu)象，并通過(guò)仔細(xì)控制八元碳環(huán)構(gòu)象在 B環(huán)周圍引入合適的功能基； ? ② 完成了紫杉烷骨架的構(gòu)建； ? ③ 首次合成紫杉烷類化臺(tái)物 taxtusin； ? ④成功地半合成紫杉醇，并用于工業(yè)化生產(chǎn)； ? ⑤發(fā)展了可定量轉(zhuǎn)化的環(huán)氧醇裂解反應(yīng)，用于合成種種含雙環(huán) [ 1]骨架的有機(jī)分子 D]； 完善并豐富了 Chart重排反應(yīng)和 Dieckmann環(huán)化反應(yīng)。 如果不計(jì)引入側(cè)鏈反應(yīng)而從起始物計(jì)，此路線經(jīng)歷 37步，產(chǎn)率約為 0． 1％。 樟腦 中間體 環(huán)氧醇裂解 AB環(huán) 羥醛縮合 Dieck— m arL|l環(huán)化 關(guān)鍵反應(yīng) ?環(huán)氧醇裂解反應(yīng) ?Chan重排 ?Dicckmann環(huán)化反應(yīng) （ Dieekmann反應(yīng)常用于合成五～ 七元環(huán)脂酮類化合物，故也被稱為 環(huán)脂酮類合成法。 經(jīng)羥醛縮合及類似 Chan重排分別引入 C一 7和 C一 4，接著引入 C一 1， C一 2含氧基得 8， 再經(jīng) Dieck— m arL|l環(huán)化反應(yīng)完成 C環(huán)構(gòu)建得具 ABC三環(huán)體系的中間體 9。 價(jià)廉易得的樟腦 5為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體 6。該法已被 BMS公司用于工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇。 6條合成路線雖然各異 ,但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略 ,把天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)新水平。經(jīng) 20多年的努力 ,于1994年才由美國(guó)的 兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。其全合成引起國(guó)內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。 ? 完全從生物中提取是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，而且破壞生態(tài)環(huán)境，這要求我們必須經(jīng)過(guò)另外的一條道路。由于太空環(huán)境如微重力、高真空等條件與地面環(huán)境有天壤之別，可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，實(shí)驗(yàn)證明，在太空特殊環(huán)境的“洗禮”中，紫杉醇產(chǎn)生菌不但能夠存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出許多倍，這就有望徹底解決紫杉醇來(lái)源稀有的難題。 1995年野生紅豆杉被列為國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓”，嚴(yán)禁砍伐。紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，要上百年才能成材，而 1公斤樹皮只賣5元錢。如果以
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