抗癌藥物研究進(jìn)展(參考版)
2025-01-06 05:59本頁面
【正文】 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有 BB94和 BB2516，前者水溶性較差，后者水溶性良好，可供口服使用。融合蛋白 Ontak治療皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤（ CTCL）。治療藥物平均年增長(zhǎng) 16%；診斷藥物年增長(zhǎng) 9%，將達(dá)到40億美元。細(xì)胞治療劑是令人矚目的另一類。感染性疾病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病也是生物技術(shù)藥物的適應(yīng)癥。使診斷工具日益專一，檢測(cè)有關(guān)疾病的基因是疾病診斷進(jìn)入一個(gè)新階段。最近生物技術(shù)藥物還適用于普通感冒、帕金森氏癥及遺傳性舞蹈癥。 ? PRMA主席 Gerald J Mosinghoff預(yù)言，再過 10年，生物技術(shù)將使許多老年性疾病得到治療，是新藥 “ 黃金時(shí)代 ” 的新開端。 ? 在 284種開發(fā)的生物技術(shù)藥物中有 2/5用于多種腫瘤的治療如 腦瘤、直腸癌和乳腺癌。 ? 新型抗腫瘤藥物如生長(zhǎng)因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從表治走向根治。現(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進(jìn)入一個(gè)新的階段。 ? 當(dāng)前對(duì)端粒動(dòng)力學(xué)及端粒酶的作用、調(diào)控機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不深入，所以，要將端粒酶抑制劑最終應(yīng)用于治療惡性腫瘤尚需更深入的研究和探索。 端粒酶抑制劑研究策略： ? 針對(duì)端粒酶 RNA組分 hTR或催化亞基 hTERT的mRNA設(shè)計(jì)反義核苷酸 ? 用小分子化合物抑制 hTERT的活性中心 ? 破壞底物 端粒的結(jié)構(gòu)，如破壞端粒的鳥嘌呤四聚體 ? 針對(duì)其他一些未知相關(guān)蛋白干擾酶和底物的結(jié)合 ? 利用端粒酶間接抑制劑調(diào)控端粒酶的活力，如蛋白激酶 C抑制劑、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑等 ? 端粒酶抑制劑的有關(guān)研究顯示出了良好的發(fā)展趨勢(shì)，但是我們應(yīng)注意到 ,首先，雖然大部分腫瘤細(xì)胞的端粒比較短 (＜ 4kb)，端粒合成和丟失的平衡一旦破壞，細(xì)胞較快地趨向死亡，但也有一部分腫瘤細(xì)胞其端粒較長(zhǎng) (＞ 10kb)，而細(xì)胞有絲分裂中端粒的縮短是一個(gè)緩慢的過程； ? 其次，非端粒酶依賴性端粒維持途徑 ALT (alternative lengthening of telomeres)機(jī)制的存在，在部分永生化細(xì)胞中沒有檢測(cè)到端粒酶活力，這樣臨床上端粒酶的抑制能否導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡有待于事實(shí)的進(jìn)一步證實(shí)。端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞，但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，提示它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但基因治療仍須與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物一起應(yīng)用，兩者可能有協(xié)同作用。針對(duì)腫瘤進(jìn)行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。 ? 針對(duì)腫瘤的反義藥物的研究較早，迄今為止已有十幾種 ASODN試用于臨床。 臨床應(yīng)用需要合適的轉(zhuǎn)移載體 ? 細(xì)胞因子 TNFα ? GSH耗竭劑 Vitamin K3, BSO(丁硫氨酸亞砜胺 ) ? 蛋白藥物交聯(lián)劑 理想的 MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)具備以下條件： ? 安全，對(duì)正常組織毒性小 ? 在體內(nèi)及腫瘤細(xì)胞能達(dá)到體外有效濃度 ? 本身具有一定的抗腫瘤活性 ? 穩(wěn)定、體內(nèi)半衰期較長(zhǎng) ? 其代謝物也有效 反義藥物 ? 反義寡核苷酸 (ASODN)具有特異性抑制基因表達(dá)的能力。 目前正在研究中的作用于 pgp的逆轉(zhuǎn)劑有： ? 鈣拮抗劑 ,主要有 verapamil及其衍生物等，在mdr1翻譯水平抑制 pgp合成及其活性，部分藥物已在臨床使用 ? 鈣調(diào)蛋白拮抗劑，包括 chlorpromazine等吩噻嗪類衍生物，已進(jìn)入臨床試驗(yàn) ? 環(huán)孢菌素類，環(huán)孢菌素 A及其結(jié)構(gòu)類似劑 PSC 833， SDZ280466等，阻斷 Pglycoprotein, 能改變抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，已顯示出良好的臨床應(yīng)用前景 ? 喹啉類， quinidine等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，療效不理想 ? 抗雌激素類化合物，其中 tamoxifen研究較深入， tamoxifen與 verapamil合用療效更好 ? 以上藥物大多不良反應(yīng)較大，療效報(bào)道不一 。另外，耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。 ? 因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。 ? 21世紀(jì)初， TA抑制劑將在臨床上正式應(yīng)用；我國(guó)也正在急起直追，爭(zhēng)取具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 TA抑制劑早日進(jìn)入開發(fā)階段。 TA抑制劑治療具有許多優(yōu)勢(shì)： ? 腫瘤發(fā)生時(shí)，血管形成已被啟動(dòng)，故具有良好的特異性 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，故劑量小、療效高、不良反應(yīng)小 ? 內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 ? 近年來，我國(guó)的科研工作者也開始進(jìn)行 TA抑制劑的尋找和研究工作，取得了一些進(jìn)展。 ? 腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個(gè)嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。 腫瘤新生血管生成 (TA)抑制劑 ? 原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成(angiogenesis)的。 ? CAAXpetitive FTIs： FTase催化的法尼基反應(yīng)是在 C端具有 CAAX序 (其中 C為半胱氨酸，A常為脂肪類氨基酸， X常為甲硫氨酸、絲氨酸、丙氨酸或谷氨酸 )的 Ras蛋白，如 KRasB， KRasA， NRas， HRas等。 正在進(jìn)行臨床前和臨床研究的 FTase抑制劑 (FTIs)可分為： ? 法尼基二磷酸（ FPP）競(jìng)爭(zhēng)性 FTase抑制劑（ FPPpetitive FTIs） :FPP是 FTase作用底物之一，被 FTase的 α亞基所識(shí)別，法尼基轉(zhuǎn)移到受體肽上需與 Mg2+配位；這一機(jī)制為設(shè)計(jì) FTIs提供了思路。 Ras蛋白在細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用，其最終須與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從胞漿到胞膜需要 Ras蛋白的翻譯后修飾，即從半胱氨酸殘基法尼基化開始，法尼基化后， 3個(gè) C末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解；法尼基基團(tuán)的結(jié)合使分子容易插入到胞膜中，這是Ras成熟必須的第一步。 ? SU101已進(jìn)入 III期臨床試驗(yàn)，且因其能增加細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物 BCNU的作用
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1