【正文】 ②藥品及標(biāo)簽、藥盒準(zhǔn)備：制備受試藥，并對購買的對照藥品改換。所有隨機(jī)化數(shù)字所形成的盲底的有關(guān)技術(shù)參數(shù)與處理編碼（盲底）一起一式兩份保存于申辦者。實(shí)施方法與步驟如下：①處理編碼（盲底）的產(chǎn)生與保存：由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家按照專業(yè)要求進(jìn)行設(shè)盲，采用文件形式予以肯定。（5）隨機(jī)分組方法：以臨床試驗(yàn)中心數(shù)分層，將納入臨床試驗(yàn)病例按順序編號，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)發(fā)生器法，按 SAS 軟件產(chǎn)生的隨機(jī)分組表分組。（4）樣本含量：根據(jù)《藥品注冊管理辦法》 、 《中藥新藥研究的技術(shù)要求》的有關(guān)要求，II 期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組主要病證病例不少于 60 例，試驗(yàn)病例數(shù)不少于 100 例的規(guī)定，同時(shí)考慮試驗(yàn)病例脫落不超過 20%，本試驗(yàn)的樣本復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書量確定為 240 例，其中試驗(yàn)組與對照組各為 120 例。對照組：甲磺酸雙氫麥角毒堿片，口服，1 次 2 片，1 日 3 次；另加用復(fù)方銀杏葉片模擬藥。 受試者的治療：（1）受試者的納入方式：臨床試驗(yàn)實(shí)施時(shí)，按照受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)的順序依次編號，接受與上述隨機(jī)分組順序編號對應(yīng)的治療方法。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，剩余試驗(yàn)藥品由申辦者及時(shí)指定專人全部回收。④ 臨床試驗(yàn)藥品僅允許由研究者使用，研究者必須保證所有藥品僅用于臨床試驗(yàn)納入的受試者，并嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案使用。② 試驗(yàn)藥品到達(dá)各臨床試驗(yàn)中心后，應(yīng)將全部藥品交有專人及符復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書合藥品儲藏要求的專地點(diǎn)管理，指定不參加臨床試驗(yàn)的專人發(fā)放。（6）藥品清點(diǎn)與保存：①臨床試驗(yàn)用藥品的數(shù)量、裝運(yùn)、分送、交接、保管、發(fā)放、回收、銷毀等均應(yīng)有記錄。（5）用藥方法：給藥途徑及方法：試驗(yàn)組：復(fù)方銀杏葉片，口服，1 次 3 片，1 日 3 次；另加用甲磺酸雙氫麥角毒堿片模擬藥口服。分裝全過程應(yīng)有專人監(jiān)視。以一療程量一盒分裝受試藥、對照藥、模擬受試藥、模擬對照藥。受試藥、對照藥和模擬藥的瓶、盒標(biāo)簽分別一致。并附藥檢所復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書檢驗(yàn)報(bào)告。甲磺酸雙氫麥角毒堿片（喜得鎮(zhèn)片） ，主要含甲磺酸雙氫麥角毒堿（每片 1mg） 。 給藥方案 試驗(yàn)藥品：（1）試驗(yàn)用藥品的名稱和規(guī)格：復(fù)方銀杏葉片。⑤ 因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡的病例。③ 非正常破盲的個(gè)別病例。① 試驗(yàn)過程中，受試者依從性差，影響有效性和安全性評價(jià)者。所有脫落病例應(yīng)在病例報(bào)告表中說明脫落原因。② 雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者。所有剔除病例應(yīng)在病例報(bào)告表中說明剔除原因。④ 申辦者要求中止或藥品監(jiān)督管理部門因某種原因勒令中止試驗(yàn)者。② 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療藥物效果不好，甚至無效，不具有臨床價(jià)值者。 中止試驗(yàn)的條件凡符合以下任何 1 條，臨床試驗(yàn)中止。用藥 4 周以上應(yīng)計(jì)入療效統(tǒng)計(jì)。當(dāng)受試者退出臨床試驗(yàn)后，研究者必須在病例報(bào)告表中填寫退出原因，并盡可能與受試者聯(lián)系，記錄最后一次服藥時(shí)間，爭取完成能完成的觀測項(xiàng)目，并如實(shí)填寫于病例報(bào)告表中。⑥ 受試者要求退出試驗(yàn)。④ 中途破盲。② 臨床試驗(yàn)中，發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥、其他疾病或特殊生理變化，研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)。（9）療前兩周內(nèi)使用過治療本病的中西藥物者。（7）病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作出確切評價(jià)者。（5）合并心血管（含心動過緩、心肌梗死） 、肝腎（含腎功能減退）和造血系統(tǒng)（含原發(fā)性和繼發(fā)性凝血功能障礙）等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。（3）哺乳妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本試驗(yàn)藥物已知成分過敏或過敏體質(zhì)患者。* 文化程度中學(xué)包括中學(xué)以上文化程度。診斷：主癥必備，次癥 3 類中至少每類具備 1 項(xiàng)以上者即可確診。②頭重如裹，肢體困重，納呆，脘脹，苔膩，脈滑。（3）中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》以及復(fù)方銀杏葉片的組方和功能痰瘀阻絡(luò)、腎虛精虧證主癥：智能減退。包括“短暫性腦缺血發(fā)作” 。指病人有任何軀體不適的訴述，如：頭痛、耳鳴、眩暈等。指病情或癡呆發(fā)生后，病情停留在某一水平，而后病情又加重，接著又停留在此水平。（2）老年性癡呆和血管性癡呆的鑒別診斷（采用修訂海金斯基缺血指數(shù)量表 HIS，4 分以下為老年性癡呆，7 分以上為血管性癡呆）Hachinski 缺血指數(shù)量表(HIS)。，并可發(fā)現(xiàn)這些功能明顯不如以前。（4）療程12 周為 1 個(gè)療程，觀察 1 個(gè)療程。對照組：甲磺酸雙氫麥角毒堿片，口服，1 次 2 片（每片 1mg） ，1 日 3 次；另加用復(fù)方銀杏葉片模擬藥。該藥功能主治與本品相近，是目前國內(nèi)療效較為肯定的同類治療復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書藥物，符合公認(rèn)有效，可比原則。能改變腦神經(jīng)傳遞，對多巴胺和 5HT 受體有興奮效應(yīng)和對 α 受體有阻斷效應(yīng)；改善受損的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時(shí)間，引起腦電活動的改變。所有入選病例應(yīng)注意嚴(yán)格控制可變因素，保證受試者嚴(yán)格按試驗(yàn)方案用藥。 臨床總體設(shè)計(jì)采用完全隨機(jī) 1：1 分組、雙盲雙摸擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究的試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ALT） ，腎功能(Cr、BUN)，心電圖。復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書一般體格檢查：呼吸、心率、血壓、脈搏。最終確定確定藥物的作用特點(diǎn)。(5) 復(fù)方銀杏葉片的功能主治、臨床前藥理、毒理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果及臨床背景資料。(3)《中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求》 。 設(shè)計(jì)依據(jù)(1)《藥品注冊管理辦法》 （2022 年） 。工藝流程見下圖復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書 1）加 70%乙醇浸泡 ，提取 2 次 2）加醇量：8 倍 3）提取時(shí)間： 、 1）濃縮至相對密度 ～（60℃） 過 100 目篩 2）60℃真空干燥（） ，粉碎 混勻1）加入適量微晶纖維素與 3%的 PVPP，混勻2）2%PVP 的 95%乙醇溶液制軟材 3）擠壓過 16 目篩制濕顆粒 4050℃干燥 1）整粒 2）加入 3%的 CMSNa、％的硬脂酸鎂，混勻包薄膜衣 淫羊藿、地龍、川芎、遠(yuǎn)志（制）醇提液干浸膏細(xì)粉混合藥料銀杏葉提取物提取物細(xì)粉 濕顆粒干顆粒 壓 片成 品 復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書實(shí)施方式（自主開發(fā)、消化吸收、國際合作） 項(xiàng) 目 組 織 方 式項(xiàng)目實(shí)施將嚴(yán)格按照國際標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目管理操作模式，成立專門項(xiàng)目管理領(lǐng)導(dǎo)小組，實(shí)行項(xiàng)目負(fù)責(zé)制，由公司總經(jīng)理張慶華先生擔(dān)任項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)小組組長，公司技術(shù)副總邱敏芝擔(dān)任項(xiàng)目研究開發(fā)組組長，總經(jīng)辦總經(jīng)理助理唐敏擔(dān)任項(xiàng)目工程建設(shè)組組長。 技 術(shù) 方 案五味藥材，淫羊藿、地龍、川芎、遠(yuǎn)志（制）加 70%乙醇浸泡 小時(shí)，提取 2 次，第一次加 10 倍量乙醇 2 小時(shí)，第二次加 8 倍量乙醇 小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，濃縮至相對密度為～（60℃） ，60℃真空干燥（） ，粉碎成細(xì)粉，備用。土建工程：本項(xiàng)目擬在原有公司預(yù)留用地上建設(shè)技術(shù)檢測大樓，占地面積約 1400 平方米，預(yù)計(jì)在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)建成。 本項(xiàng)目 II 期臨床方案擬采用與全國各地醫(yī)療及臨床研究機(jī)構(gòu)以協(xié)議方式，采用完全隨機(jī) 1：1 分組、雙盲雙摸擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究的試驗(yàn)方法，選取不少于 120 例受試者試驗(yàn)病例及 120例對照病例，同時(shí)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理與對比分析。復(fù)方銀杏葉片現(xiàn)已申報(bào)了國家專利，已進(jìn)入國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)明專利的實(shí)質(zhì)審查階段（詳見附件） 。2022 年 12 月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的“藥品臨床試驗(yàn)批件” ，產(chǎn)品的技術(shù)獲得了多項(xiàng)關(guān)鍵性突破。（3）購置儀器設(shè)備：根據(jù)現(xiàn)有儀器設(shè)備情況，本項(xiàng)目需新增生產(chǎn)、檢測、辦公及輔助設(shè)備共計(jì) 290 臺（套） 。因此，優(yōu)先計(jì)劃在公司原有用地的基礎(chǔ)上新建一棟技術(shù)檢測大樓，將產(chǎn)品的研發(fā)、試制、和今后的原輔包及成品的檢驗(yàn)設(shè)置在一起，以保證產(chǎn)品的研究開發(fā)順利完成，同時(shí)復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書也有效的保證產(chǎn)品的出廠質(zhì)量。本次的復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目，將在公司原有用地的基礎(chǔ)上新建一棟技術(shù)檢測大樓，將產(chǎn)品的研發(fā)、試制、和今后的原輔包及成品的檢驗(yàn)設(shè)置在一起，以保證產(chǎn)品的研究開發(fā)順利完成，同時(shí)購置相應(yīng)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、辦公設(shè)備，也有效的保證產(chǎn)品的出廠質(zhì)量。目前已取得藥物臨床實(shí)驗(yàn)批件（批件號：2022L11159） 。復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書三、實(shí)施方案建設(shè)規(guī)模及產(chǎn)品方案 建 設(shè) 規(guī) 模 項(xiàng)目計(jì)劃完成時(shí)的產(chǎn)能規(guī)模（1）產(chǎn)量：年產(chǎn)“復(fù)方銀杏葉片”5900 萬盒，累計(jì)產(chǎn)品銷售額32450 萬元，累計(jì)凈利潤 萬元。d 三個(gè)劑量連續(xù)灌胃大鼠 24 周，此時(shí)，高、中、低劑量，分別相當(dāng)于 60kg 成人每公斤體重 、 倍。d，9g 生藥/kg 毒理學(xué)研究 （1）急性毒性試驗(yàn)：復(fù)方銀杏葉片，最大濃度為 生藥/ml，當(dāng)以最大濃度最大灌胃體積給予小鼠 2 次/24h，此時(shí)最大累積給藥劑量達(dá) ，相當(dāng)于 60kg 成人每公斤重的 687 倍，動物未發(fā)現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng)，結(jié)果提示該藥較大量劑量服用基本安全無毒。本生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較完善，能起到控制產(chǎn)品質(zhì)量的作用。 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)研究按新藥研究的技術(shù)要求，參照“復(fù)方銀杏葉片成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案） ”，采用室溫留樣觀察法對“復(fù)方銀杏葉片”三批樣品連續(xù)考察了復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書3 個(gè)月，結(jié)果表明該制劑較為穩(wěn)定。此外，對三批“復(fù)方銀杏葉片”中試樣品進(jìn)行了重金屬、砷鹽考察，并按片劑“檢查”的一般要求，進(jìn)行了崩解時(shí)限、片重差異檢查、微生物限度檢查及其方法驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果均完全符合藥典規(guī)定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究采用薄層層析法對制劑中銀杏葉提取物、川芎、遠(yuǎn)志進(jìn)行了鑒別；采用 HPLC 法對制劑中淫羊藿苷進(jìn)行了含量測定，并進(jìn)行了方法學(xué)考察。另外，考察了藥物顆粒的吸濕性，結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本品成型工藝過程控制相對濕度在 50%以下進(jìn)行較為適宜。復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書濃縮干燥工藝研究中，經(jīng)對比試驗(yàn)，表明提取液濃縮至相對密度為 (60℃熱測)后于 60℃真空干燥（）為佳。在確定劑型的基礎(chǔ)上，根據(jù)處方藥物性質(zhì)與有效成分的藥理作用，結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究（包括提取溶劑、提取次數(shù)、及水提醇沉工藝的考察） ，確定了本制劑的提取工藝路線，即：地龍、淫羊藿、川芎、遠(yuǎn)志（制）四味藥材，采用 70%乙醇為溶劑回流提取二次；銀杏葉提取物在制劑成型時(shí)直接入藥。經(jīng)檢索部標(biāo)及近年來批準(zhǔn)新藥公告，未查到相同處方中藥成方制劑，此方為湖南制藥有限公司獨(dú)有有配方。血管性癡呆有上述見癥者。功能活血化瘀，祛痰通絡(luò)，健腦益智。復(fù)方銀杏葉片處方來源于藥品注冊申請人收集的臨床名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，并經(jīng)湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院周慎主任醫(yī)師審訂而成。諸藥配合，共奏活血化瘀、祛痰通絡(luò)、健腦益智之效，具有標(biāo)本同治以治標(biāo)為主、寒溫并用以平調(diào)為主、氣血同調(diào)以治血為主的特點(diǎn)，切合血管性癡呆之以腎虛為本、以瘀痰為標(biāo)、但標(biāo)證較急的發(fā)病機(jī)制，故適宜于血管性癡呆之屬痰瘀阻絡(luò)、腎精虧虛證者。其活血行氣，可佐助君藥銀杏葉提取物、臣藥地龍以增強(qiáng)其活血化瘀作用，并且川芎兼入氣分，配合銀杏葉提取物專入血分，氣血并治，為方中之佐藥。其中地龍通絡(luò)，能輔助君藥銀杏葉提取物增強(qiáng)其活血作用；淫羊藿之溫腎壯陽，填精補(bǔ)腦，針對腎虛這一主要病機(jī)起作用；并且地龍之寒與淫羊藿之溫相配，互相配合，相輔相成，共為方中之臣藥。本品處方中銀杏葉提取物甘、苦、澀、平，歸心、肺經(jīng)，活血化瘀，促使腦脈恢復(fù)通暢，從而增加腦腑氣血的供養(yǎng)，使腦竅復(fù)靈，乃針對腦脈瘀阻這一起始病因起作用，故為方中之君藥。此時(shí)治宜標(biāo)本同治，但以治標(biāo)實(shí)為復(fù)方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目建議書主，兼顧本虛。舌暗苔滑乃痰瘀為患之象。腦血管病變之后，氣血運(yùn)行不暢，因其腦脈瘀阻而影響腦腑氣血的供養(yǎng)，導(dǎo)致腦竅失靈，因其氣機(jī)不暢而影響局部津液的