【正文】 （四）不同靶動物的需。開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高使用者的便利性。例如用于休克、中毒、麻醉蘇醒等的解救藥和保定藥，通常宜選擇注射劑型。對存在明顯肝臟首過效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。例如對于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。三、劑型的選擇劑型選擇應(yīng)首先對有關(guān)劑型的特點(diǎn)和國內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。隨著研究的開展，在完成有關(guān)臨床研究（如藥代動力學(xué)試驗(yàn)、生物利用度比較研究）以及后期工藝放大研究后，處方、工藝等可能進(jìn)行必要的調(diào)整。制劑研究是一個(gè)循序漸進(jìn)、不斷完善的過程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)，處方及工藝研究中獲取的信息為獸藥質(zhì)量控制（中控指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中項(xiàng)目的設(shè)定和建立提供了參考依據(jù)。制劑研究的各項(xiàng)工作既有其側(cè)重點(diǎn)和需要解決的關(guān)鍵問題，彼此之間又有著密切聯(lián)系?？赏ㄟ^文獻(xiàn)調(diào)研，或通過制劑與包裝材料相容性研究等實(shí)驗(yàn)，初步選擇內(nèi)包裝材料（容器），并通過加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行考察。為實(shí)現(xiàn)制劑工業(yè)化生產(chǎn)，保證生產(chǎn)中獸藥質(zhì)量穩(wěn)定，必須進(jìn)行工藝放大研究，必要時(shí)對處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進(jìn)行調(diào)整。（二）處方研究根據(jù)獸藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和藥物代謝等情況，結(jié)合所選劑型的特點(diǎn)，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，選擇適宜的輔料，進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方。二、制劑研究的基本內(nèi)容制劑研究的總體目標(biāo)是通過一系列研究工作，保證制劑劑型選擇的依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本技術(shù)指導(dǎo)原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法，為制劑研究提供基本的技術(shù)指導(dǎo)。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計(jì)不合理，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的療效及安全性。獸用化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。富集異構(gòu)體：是指在一對對映體混合物或非對映體混合物中，某一對映體或非對映體過量的化合物。四、名詞解釋結(jié)構(gòu)確證用對照品：是指申報(bào)獸藥為已批準(zhǔn)上市的獸藥時(shí)，從有合法生產(chǎn)資格的非申報(bào)單位得到的符合法定標(biāo)準(zhǔn)的樣品，包括來自藥檢所的樣品、試劑公司的化合物等。獸藥的物理常數(shù)一般包括熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)等。對于存在異構(gòu)體、含有結(jié)晶水或溶劑、手性中心、絡(luò)合離子、酸根、堿基的獸藥，應(yīng)在結(jié)構(gòu)式中注明其異構(gòu)的形式、手性中心的絕對構(gòu)型、絡(luò)合位置/方式、酸根/堿基、結(jié)晶水或溶劑的位置。 分子量既可對前者進(jìn)行驗(yàn)證并作為元素分析的基礎(chǔ)，也有助于質(zhì)譜的解析，其精確程度應(yīng)根據(jù)所測試質(zhì)譜的類型。 分子式簡明扼要即是以簡潔的語言給出不同方法對獸藥結(jié)構(gòu)確證的結(jié)果，應(yīng)避免過多的基本理論解說和繁雜的推導(dǎo)；有機(jī)是對不同方法所得的同一獸藥結(jié)構(gòu)不同方面信息的綜合歸納，以求獲得獸藥較完整的結(jié)構(gòu)信息；合理即是對數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的歸屬、解析，不牽強(qiáng)附會；深入即是在現(xiàn)有解析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)相互間的關(guān)系，獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息，以求得對獸藥結(jié)構(gòu)的完整認(rèn)識。對原料藥制備工藝的分析可為獸藥的結(jié)構(gòu)確證提供間接的依據(jù)。對于全新結(jié)構(gòu)的獸藥，由于沒有相關(guān)的文獻(xiàn)和對照品，單一的信息往往不能證明獸藥的結(jié)構(gòu)，需要對各種方法所得結(jié)果進(jìn)行綜合分析，才能準(zhǔn)確的解析獸藥結(jié)構(gòu)，包括絕對構(gòu)型以及晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。結(jié)構(gòu)確證用對照品和測試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測試條件進(jìn)行測試，其純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證結(jié)構(gòu)確證用對照品對獸藥結(jié)構(gòu)確證的支持。2. 對照品對結(jié)構(gòu)確證的意義和要求結(jié)構(gòu)確證用對照品的結(jié)構(gòu)信息對獸藥的結(jié)構(gòu)確證亦具有重要的佐證作用，不同來源的結(jié)構(gòu)確證用對照品對獸藥結(jié)構(gòu)確證的佐證程度不同。1. 參考文獻(xiàn)對結(jié)構(gòu)確證的意義和要求參考文獻(xiàn)對獸藥的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用，所用的參考文獻(xiàn)應(yīng)引自國內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠珣?yīng)注意的是不同的測試條件所得到的測試結(jié)果亦可能有所差異。 可采用單晶X衍射等方法進(jìn)行檢測。 原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法（ Atomic Emission Spectrophotometry、Atomic Absorption Spectrophotometry，AES 、AAS） 可用含有多種金屬離子的獸藥中無機(jī)微量元素的含量分析。 對于結(jié)構(gòu)中含有金屬離子以及P、F 等元素的獸藥，進(jìn)行相應(yīng)金屬原子吸收測定以及F、P 等元素的測定結(jié)果，對其結(jié)構(gòu)確證有重要意義。以上分析方法均有各自的優(yōu)、缺點(diǎn)，在獸藥的結(jié)構(gòu)確證研究中應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特征，選擇適宜的方法，同時(shí)也可利用不同方法所得結(jié)果進(jìn)行相互補(bǔ)充、佐證，以確定存在于獸藥中水或溶劑的種類、數(shù)量和形式。 其他方法 單晶X衍射在提供獸藥元素組成、分子量及結(jié)構(gòu)信息的同時(shí)，還可提供獸藥中以結(jié)晶形式存在的水或溶劑的信息，包括結(jié)晶水或溶劑的種類、數(shù)量、存在方式等。 水分測定 該方法可獲得測試獸藥中結(jié)晶水或溶劑、吸附水或溶劑的信息。 差熱分析 可獲得測試獸藥的吸附水／溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息，結(jié)合差熱分析的信息，還可判斷測試獸藥在熔融時(shí)是否分解。4. 獸藥結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析對于含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的獸藥，應(yīng)對獸藥中的水分/溶劑進(jìn)行分析。 其他方法晶型不同的獸藥其熱分析圖譜有一定的差異，常用熱分析方法有差示掃描量熱法（DSC）和差熱分析法（DTA）。 熱分析 結(jié)構(gòu)相同但不同晶型的獸藥其熔點(diǎn)可能存在一定的差異，熔點(diǎn)也可以用于晶型研究。 某些結(jié)構(gòu)相同但晶型不同的獸藥，它們的紅外光譜在某些區(qū)域可能存在一定的差異，因此比較獸藥的紅外光譜，可用于區(qū)分獸藥的晶型。 粉末X衍射（XRPD ）獸藥晶型測定方法通常有粉末X衍射、紅外光譜、熱分析、熔點(diǎn)、光學(xué)顯微鏡法等。對于仿制已上市的獸藥，應(yīng)進(jìn)行自制獸藥的晶型與已上市獸藥晶型比較的研究，以保證自制品晶型的正確性。3. 獸藥晶型的研究在獸藥研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分獸藥因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體獸藥。 其他方法 差譜通過對具有剛性結(jié)構(gòu)（或優(yōu)勢構(gòu)象）獸藥官能團(tuán)上質(zhì)子的選擇性照射，致使與其相關(guān)質(zhì)子峰強(qiáng)度的增減和相互間偶合作用的消失，從而推測出鄰近官能團(tuán)的空間構(gòu)象，進(jìn)而可獲得獸藥構(gòu)型的信息。如能得知獸藥旋光的可測范圍，則在一系列反應(yīng)后，獸藥絕對構(gòu)型可從用于制備該獸藥的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。 旋光光譜此外對于一般具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基獸藥，通過比較其Cotton 效應(yīng)的符號并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律“八區(qū)律”，亦可能預(yù)言某些羰基獸藥的絕對構(gòu)型。 圓二色譜（CD ）手性獸藥絕對構(gòu)型的測試，建議采用單晶X 射線四園衍射儀，CuKα靶，衍射實(shí)驗(yàn)的θ角范圍不低于57176。 單晶X衍射（XRSD）其中單晶X－衍射（XRSD）為直接方法，后三種為間接方法。手性獸藥的結(jié)構(gòu)（或通過生成其衍生物）確證應(yīng)在上述一般研究的基礎(chǔ)上，采用特殊手段對其絕對構(gòu)型進(jìn)行確證，特別是對于創(chuàng)新獸藥，絕對構(gòu)型的確定具有非常重要的意義。 粉末X衍射（PXRD）隨著科學(xué)的發(fā)展，GCMS、MSMS、LCMS等方法也用于獸藥研究中，研發(fā)者應(yīng)根據(jù)獸藥的組成和結(jié)構(gòu)特征選擇適宜的方法。對含有特殊同位素元素（如Cl、Br 等）的獸藥，利用分子離子峰及其同位素峰豐度間的關(guān)系，可以判斷獸藥中這些組成元素的種類、數(shù)量。 用于原子量和分子量的測定、同位素的分析、定性或定量的化學(xué)分析，重要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等。 其它核磁共振譜對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一維NMR方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維核磁共振譜的測試可更有效地確證獸藥的結(jié)構(gòu)。 二維核磁共振譜DEPT（Distortionless Enhancement by Polarization Transfer）譜可進(jìn)一步明確碳原子屬于伯碳、仲碳、叔碳或季碳。 碳核磁共振譜（13CNMR）氘代實(shí)驗(yàn)可以提供活潑氫的存在以及種類的信息。 該項(xiàng)測試可提供供試品中氫原子數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、可能相互間關(guān)系、空間排列等信息。核磁共振測試的重要參數(shù)有：化學(xué)位移（δ）、偶合常數(shù)（J 值）、峰形、積分面積等。 本項(xiàng)測試可獲得獸藥中的組成元素類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。由于糊劑自身有吸收，因此應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對糊劑的種類進(jìn)行選擇。固態(tài)獸藥紅外測試可分為壓片法、糊狀法、薄膜法，液態(tài)獸藥可采用液膜法測試，氣態(tài)獸藥則可采用氣體池測定。 紅外吸收光譜（IR）對于發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基團(tuán)的獸藥，通過在酸或堿溶液中（）最大吸收波長的測試，觀察其紫移或紅移現(xiàn)象，可為上述酸性或堿性基團(tuán)的存在提供進(jìn)一步的支持。 紫外吸收光譜（UV）對于因獸藥自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得獸藥元素組成的相關(guān)信息。 通常采用元素分析法。（三）結(jié)構(gòu)確證研究的一般內(nèi)容1. 一般獸藥的結(jié)構(gòu)確證10. 其它對于上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進(jìn)行說明、確證的獸藥，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映獸藥自身結(jié)構(gòu)特征的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。單糖的分離和鑒定可采用紙色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜法、氣－質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)；多糖的相對分子量及分子量分布測定可用凝膠色譜等方法。 多糖類獸藥質(zhì)譜是多肽獸藥結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、多種流動相HPLC、比旋度測定等方法亦可對的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。獸藥結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對含有多個(gè)半胱氨酸的多肽獸藥，應(yīng)明確二硫鍵正確連接位點(diǎn)。 合成的多肽獸藥對于因晶型影響其溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的獸藥，在無相應(yīng)藥理、藥效等研究證明該晶型的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)確證自制品與國外上市藥用晶型的一致性。 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。 創(chuàng)新獸藥藥物晶型測定常用方法為粉末X衍射(XRPD)、紅外吸收光譜法、熔點(diǎn)、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半合成全過程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡化對母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。對于某些波譜測定有困難或不易說明獸藥結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測定藥物的有機(jī)酸根或有機(jī)堿基的波譜，并結(jié)合其它試驗(yàn)項(xiàng)目亦可對其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。 可通過測定比旋度或采用手性柱色譜（Chiral HPLC、Chiral GC）及核磁共振譜等方法闡明其對映體的比例。對于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道不同立體異構(gòu)體在藥效、藥代或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的獸藥，其混合物中各組分的構(gòu)型確證和比例測定更有必要。 獸藥分子中含有多個(gè)不對稱因素應(yīng)對其絕對構(gòu)型、對映體純度（非對映體純度）進(jìn)行相關(guān)的研究，并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。也可采用間接的方法，如：在說明化合物（獸藥）在反應(yīng)過程中構(gòu)型沒有變化的情況下，根據(jù)已知的起始原料構(gòu)型、化學(xué)合成方法的立體選擇性以及中間體的結(jié)構(gòu)也可間接獲得終產(chǎn)品（獸藥）的構(gòu)型信息。 單一對映體除進(jìn)行上述各項(xiàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和比旋度測定工作外，還應(yīng)增加其它有效的測試方法進(jìn)行研究。對于結(jié)構(gòu)比較特殊的獸藥，也可采用制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)獸藥自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)制訂，以下是對不同結(jié)構(gòu)類型獸藥的測試方案作一簡要概述。主要包括了藥物的命名，理化常數(shù)研究，樣品的制備，樣品的測試，常用的分析測試方法有紫外可見吸收光譜（簡稱：紫外光譜）（UltravioletVisible Absorption Spectra ，UV）、紅外吸收光譜（Infrared Absorption Spectrum，IR）、核磁共振譜（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）、質(zhì)譜（Mass Spectrum，MS）、比旋度（[α]D）、X射線單晶衍射（簡稱：單晶X衍射）（Xray Single Crystal Diffraction，XRSD）或/和X射線粉末衍射（簡稱：粉末X衍射）(Xray Powder Diffraction，XRPD)、熱分析法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、熱重（ThermoGravimetry，TG）等，同時(shí)可根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特征而增加其它測試方法，進(jìn)行綜合解析等。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：是指根據(jù)工藝路線的要求，生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的某一化合物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。溶劑：在原料藥制備中用于制備溶液或混懸液的無機(jī)或有機(jī)液體。新結(jié)構(gòu)中間體：是指尚沒有文獻(xiàn)報(bào)道的中間體。關(guān)鍵中間體：對終產(chǎn)品的質(zhì)量或安全性有影響的物質(zhì)，其中也包括對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性有影響的試劑或起始原料。四、名詞解釋起始原料: 起始原料是指穩(wěn)定的、批量生產(chǎn)的化合物，其質(zhì)量應(yīng)是可控的。（八）工藝的綜合分析在原料藥制備研究的過程中，工藝的綜合分析也是一個(gè)重要的方面，通過綜合分析可以使獸藥研發(fā)者對整個(gè)工藝的利弊有一個(gè)明確的認(rèn)識，同時(shí)也有利于藥品評價(jià)工作。制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)一般要從以下幾個(gè)方面考慮：、試劑、中間體（七）“三廢”處理在原料藥制備研究的過程中，“三廢”的處理應(yīng)符合國家對環(huán)境保護(hù)的要求。需要說明的是，這里所述的雜質(zhì)是指原料藥制備過程中由于副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)、所用的起始原料引入的雜質(zhì)以及有機(jī)溶劑等，不包括降解產(chǎn)物。（六）雜質(zhì)的分析原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，該方面的工作是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。一般來說，對于創(chuàng)新獸藥、劑量較小的獸藥（如：單劑量為微克級的獸藥）可采用（a）的要求；對于發(fā)酵、提取的獸藥可采用（b）的要求；一般的合成獸藥可采用（b）或（c）的要求。原料藥的中試的規(guī)模問題一直存在爭議，主要是因?yàn)椴煌F藥規(guī)模的要求應(yīng)該是不同的。通過動、植物中提取的有效單體、通過微生物發(fā)酵得到的原料藥的實(shí)驗(yàn)室研究、中試與合成獸藥基本相似，僅用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué)反應(yīng)。原料藥制備工藝優(yōu)化與