【正文】 ? 中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所 農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心 主辦網(wǎng)站地圖 | 關(guān)于我們首頁新聞動態(tài)通知公告政策法規(guī)地方新聞獸醫(yī)公報獸藥監(jiān)察資質(zhì)驗收 獸醫(yī)器械ENGLISH　中監(jiān)所辦事公開會議培訓(xùn)獸藥產(chǎn)品獸藥雜志獸藥政務(wù)菌種保藏標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)郵箱　您現(xiàn)在的位置：首頁獸藥管理法律法規(guī)專題獸藥管理相關(guān)技術(shù)規(guī)范13個藥學(xué)部分獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 日期：20090319作者：來源：附件：獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則獸用中藥、天然藥物原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則一、 概述獸用中藥、天然藥物制劑的原料包括藥材、中藥飲片、提取物和有效成分。為保證中藥、天然藥物新藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，應(yīng)對原料進(jìn)行必要的前處理。原料的前處理是指原料的鑒定與檢驗、炮制與加工。二、鑒定與檢驗中藥材品種繁多，來源復(fù)雜，即使同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等不同，其質(zhì)量也有明顯的差別；中藥飲片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的質(zhì)量問題。為了保證制劑質(zhì)量，應(yīng)對制劑的原料進(jìn)行鑒定和檢驗。檢驗合格后方可投料。原料的鑒定與檢驗以法定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，現(xiàn)行的法定標(biāo)準(zhǔn)包括《中華人民共和國獸藥典》與農(nóng)業(yè)部頒發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，同時也認(rèn)可醫(yī)藥部門現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)。無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，應(yīng)自行制定該原料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒定與檢驗。標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，應(yīng)執(zhí)行修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。多來源的藥材除必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求外，一般應(yīng)固定品種。對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材，必須固定品種，并提供品種選用的依據(jù)。當(dāng)藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時，應(yīng)固定產(chǎn)地。當(dāng)藥材質(zhì)量隨采收期不同而有明顯變化時，應(yīng)注意采收期。原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)若過于簡單，難以滿足新藥研究的要求時，應(yīng)自行完善標(biāo)準(zhǔn)。如藥材標(biāo)準(zhǔn)未收載制劑中所測成分的含量測定項時，應(yīng)建立含量測定方法，并制定含量限度，但要注意所定限度應(yīng)盡量符合原料的實際情況。完善后的標(biāo)準(zhǔn)可作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對于毒性較大的藥材應(yīng)提供自檢報告；涉及瀕危物種的藥材應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定，并特別注意來源的合法性。提取物和有效成分應(yīng)特別注意有機(jī)溶劑殘留的檢查。三、藥材的炮制與加工炮制和制劑的關(guān)系密切，大部分藥材需經(jīng)過炮制才能用于制劑的生產(chǎn)。在完成藥材的鑒定與檢驗之后，應(yīng)根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地、特性的不同和提取方法的需要，對藥材進(jìn)行必要的炮制與加工，即凈制、切制、炮炙、粉碎等。（一）凈制即凈選加工，是藥材的初步加工過程。藥材中有時會含有泥沙、灰屑、非藥用部位等雜質(zhì)，甚至?xí)煊忻範(fàn)€品、蟲蛀品，必須通過凈制除去，以符合藥用要求。凈制后的藥材稱為“凈藥材”。常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等。（二） 切制是指將凈藥材切成適于生產(chǎn)的片、段、塊等，其類型和規(guī)格應(yīng)綜合考慮藥材質(zhì)地、炮炙加工方法、制劑提取工藝等。除少數(shù)藥材鮮切、干切外，一般需經(jīng)過軟化處理，使藥材利于切制。軟化時，需控制時間、吸水量、溫度等影響因素，以避免有效成分損失或破壞。（三）炮炙是指將凈制、切制后的藥材進(jìn)行火制、水制或水火共制等。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制、水飛等。炮炙方法應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)或醫(yī)藥部門制定的炮制規(guī)范。如炮炙方法不為上述標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范所收載，應(yīng)自行制定炮炙方法和炮炙品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，提供相應(yīng)的研究資料。制定的炮炙方法應(yīng)具有科學(xué)性和可行性。（四） 粉碎是指將藥材加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應(yīng)根據(jù)制劑生產(chǎn)需求確定。對質(zhì)地堅硬、不易切制的藥材，一般應(yīng)粉碎后提??；一些貴重藥材常粉碎成細(xì)粉直接入藥，以避免損失；另有一些藥材常粉碎成細(xì)粉后參與制劑成型，兼具賦型劑的作用。經(jīng)粉碎的藥材應(yīng)說明粉碎粒度及依據(jù)，并注意出粉率。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較高且柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法；毒性藥材應(yīng)單獨粉碎。獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜的溶劑和方法從凈藥材中富集有效成分、除去雜質(zhì)的過程。中藥、天然藥物的成分復(fù)雜，為提高療效、減小劑量、便于制劑，一般需要對藥材進(jìn)行提取、純化處理。這是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟，提取、純化工藝的合理、技術(shù)的正確運用直接關(guān)系到藥材的充分利用和制劑療效的充分發(fā)揮。在提取、純化及后續(xù)的制劑過程中，濃縮、干燥也是必要的工藝環(huán)節(jié)，亦在本指導(dǎo)原則的涉及范疇之列。中藥、天然藥物的提取、純化、濃縮、干燥等工藝的設(shè)計研究，既要遵循藥品研究的一般規(guī)律，注重對其個性特征的研究，又要根據(jù)用藥理論與經(jīng)驗，認(rèn)真分析處方組成與復(fù)方中各藥味的相互關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用，結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實際以及對環(huán)境保護(hù)的要求，綜合各方面的因素后提出合理的試驗設(shè)計和評價指標(biāo)，確定工藝路線，優(yōu)選工藝條件。本指導(dǎo)原則為此提供技術(shù)指導(dǎo)。二、工藝路線中藥、天然藥物提取純化工藝路線是中藥、天然藥物生產(chǎn)工藝科學(xué)性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心。工藝路線的設(shè)計應(yīng)以保證其安全性和有效性為前提，一般應(yīng)考慮處方的特點和藥材的性質(zhì)，制劑的類型與臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性與生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護(hù)的要求。在此基礎(chǔ)上，還要充分注意工藝的科學(xué)性與先進(jìn)性。（一）提取與純化工藝中藥、天然藥物的提取應(yīng)盡可能多地提取出有效成分，或根據(jù)某一成分或某類成分的性質(zhì)提取目的物。提取溶劑選擇應(yīng)盡量避免使用一、二類有機(jī)溶劑（有機(jī)溶劑分類目錄見《獸用化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則》）。中藥、天然藥物的純化應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗或根據(jù)提取物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設(shè)計科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術(shù)盡可能多地富集有效成分，除去無效成分。不同的提取純化方法均有其特點與使用范圍，應(yīng)根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，或通過試驗對比，選擇適宜的工藝路線與方法。（二）濃縮與干燥工藝濃縮、干燥工藝應(yīng)主要依據(jù)物料的理化性質(zhì)、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應(yīng)工藝路線，使所得物達(dá)到要求的相對密度或含水量，以便于制劑成型。對含有熱不穩(wěn)定成分、易融化物料的濃縮與干燥，尤其需要注意方法的選擇，以保障濃縮物或干燥物的質(zhì)量。三、工藝條件工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。影響工藝的因素通常是多方面的，因此，工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法，對多因素、多水平同時進(jìn)行考察。鼓勵新技術(shù)新方法的應(yīng)用，但對于新建立的方法，應(yīng)進(jìn)行方法的可靠性、安全性研究。應(yīng)根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設(shè)備。為了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應(yīng)固定工藝流程及相應(yīng)設(shè)備。（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。一般需對溶媒、溫度、處理次數(shù)、處理時間等工藝條件進(jìn)行選擇、優(yōu)化。中藥、天然藥物的純化工藝，應(yīng)根據(jù)純化的目的、采用方法的原理和影響因素進(jìn)行選擇。一般應(yīng)考慮：擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問題等。還應(yīng)通過有針對性的試驗，考察各步驟有關(guān)指標(biāo)的情況，以評價各步驟工藝的合理性，選擇可行的工藝條件，確定適宜的工藝參數(shù)，從而確保生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。（二） 濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化濃縮與干燥的方法和程度、設(shè)備和工藝參數(shù)等因素都直接影響著物料中成分的穩(wěn)定。在物料濃縮與干燥工藝過程中應(yīng)結(jié)合制劑的要求對工藝條件進(jìn)行研究和優(yōu)化。四、評價指標(biāo)工藝研究過程中，對試驗結(jié)果作出合理的判斷的評價指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。在具體評價指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。（一）提取與純化工藝評價指標(biāo)有效成分提取、純化的評價指標(biāo)主要是得率、純度。有效部位提取、純化的評價指標(biāo)除得率、含量等外，還應(yīng)關(guān)注有效部位主要成分組成基本穩(wěn)定。單方或復(fù)方提取、純化的評價指標(biāo)應(yīng)考慮其多成分作用的特點，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。在評價指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩?、有效、質(zhì)量可控作出合理判斷的綜合評價指標(biāo)，必要時可采用生物學(xué)指標(biāo)等。（二）濃縮與干燥工藝評價指標(biāo)應(yīng)根據(jù)具體品種的情況，結(jié)合工藝、設(shè)備等特點，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。對含有揮發(fā)性、熱敏性有效成分的藥物在濃縮、干燥時還應(yīng)考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。五、實驗設(shè)計方法工藝研究過程中，工藝條件的篩選和確定，可采用的具體實驗方法有多種，如單因素實驗設(shè)計法、多因素實驗設(shè)計法等，多因素實驗設(shè)計法又包括了正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法、球面對稱設(shè)計法等等。在工藝優(yōu)化過程中盡可能地引入數(shù)理試驗設(shè)計的思想和方法，積極采用先進(jìn)科學(xué)合理的設(shè)計方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法等。對于主要影響因素、水平取值，一般應(yīng)注意結(jié)合被研究對象特點，根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果設(shè)計。具體的選擇應(yīng)根據(jù)研究的情況，需要考察的因素等來確定。但應(yīng)考慮方法適用的范圍，因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯誤。例如，因素、水平選擇不當(dāng)，樣本量不符合要求，指標(biāo)選擇不合理，評價方法不妥，適用對象不符等。同時應(yīng)注意對試驗結(jié)果的處理、分析。由于工藝的多元性、復(fù)雜性以及研究中的實驗誤差，工藝優(yōu)化的結(jié)果應(yīng)通過重復(fù)和放大試驗加以驗證。獸用中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物制劑研究是指將原料通過制劑技術(shù)制成適宜劑型的過程，應(yīng)根據(jù)臨床用藥需求、處方組成及劑型特點，結(jié)合提取、純化等工藝，以達(dá)到“高效、速效、長效”， “劑量小、毒性小、副作用小” 和“生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”的要求。本指導(dǎo)原則主要闡述中藥、天然藥物劑型選擇的依據(jù)、制劑處方設(shè)計、制劑成型工藝研究、直接接觸藥品的包裝材料的選擇的基本內(nèi)容，并對以上研究提供技術(shù)指導(dǎo)。由于中藥、天然藥物成分復(fù)雜、作用多樣，劑型種類、成型工藝方法與技術(shù)繁多，加之現(xiàn)代制劑技術(shù)迅速發(fā)展，新方法與技術(shù)不斷涌現(xiàn)，不同的方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點，需進(jìn)行研究的難點，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。因此，應(yīng)根據(jù)藥物的具體情況，借鑒傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)驗，結(jié)合生產(chǎn)實際進(jìn)行必要的研究，以明確具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、穩(wěn)定、可控，以保證藥品的安全、有效，及其質(zhì)量穩(wěn)定。在中藥、天然藥物制劑的研究中，鼓勵采用新技術(shù)、新工藝、新輔料。二、劑型選擇（一） 選擇依據(jù)藥物必須制成適宜的劑型，采用一定的給藥途徑接觸或?qū)霗C(jī)體才能發(fā)揮療效。劑型的不同可能導(dǎo)致藥物的作用效果的不同，從而關(guān)系到藥物的臨床療效及不良反應(yīng)。劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥味組成并借鑒用藥經(jīng)驗，以滿足臨床需要為宗旨，在對藥物理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、劑型特點等方面綜合分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行。應(yīng)提供具有說服力的文獻(xiàn)依據(jù)和（或）試驗資料，充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。劑型的選擇應(yīng)主要考慮以下幾個方面：應(yīng)考慮不同劑型可能適應(yīng)于不同的臨床病癥需要，以及用藥對象的順應(yīng)性以及生理情況，如年齡、性別、體重等。中藥有效成分復(fù)雜，各成分溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程也各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型。由于中藥處方量、半成品量及性質(zhì)、臨床服用劑量不同，不同劑型的載藥量不同，所選擇的劑型也應(yīng)不同。在選擇劑型時需充分考慮其安全性，應(yīng)在比較劑型因素產(chǎn)生療效增益的同時，關(guān)注可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。（二）需要注意的問題。在認(rèn)識藥物的基本性質(zhì)、劑型特點以及制劑要求的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)研究。、新方法和新技術(shù)，鼓勵新劑型的開發(fā)。，應(yīng)特別關(guān)注其安全性、有效性、質(zhì)量可控性以及臨床需要，并提供充分的選擇數(shù)據(jù)。，應(yīng)在對原劑型的應(yīng)用進(jìn)行全面、綜合評價的基礎(chǔ)上有針對性地進(jìn)行，充分闡述劑型改變的必要性和所選劑型的合理性。三、制劑處方研究制劑處方研究是根據(jù)制劑原料性質(zhì)、劑型特點、臨床用藥要求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。制劑處方研究是制劑研究的重要內(nèi)容。（一）制劑處方前研究制劑處方前研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。一般在制劑處方確定之前，應(yīng)針對不同藥物劑型的特點及其制劑要求，進(jìn)行制劑處方前研究。制劑原料的性質(zhì)對制劑工藝、輔料、設(shè)備的選擇有較大的影響，在很大程度上決定了制劑成型的難易。在中藥、天然藥物制劑處方前研究中，應(yīng)了解制劑原料的性質(zhì)，并提供文獻(xiàn)或試驗研究資料。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容。以有效成分或有效部位為制劑原料的，應(yīng)加強(qiáng)其與輔料的相互作用的研究，必要時還應(yīng)了解其生物學(xué)性質(zhì)。（二）輔料的選擇輔料除具有賦予制劑成型的作用外，還可能改變藥物的理化性質(zhì)，調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放過程，影響甚至改變藥物的臨床療效、安全性和穩(wěn)定性等。新輔料的應(yīng)用，為改進(jìn)和提高制劑質(zhì)量，研究和開發(fā)新劑型、新制劑提供了基礎(chǔ)。在制劑成型工藝的研究中，應(yīng)重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用。所用輔料應(yīng)符合藥用要求。輔料選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響獸藥的檢測。為了減少服用量，提高靶動物順應(yīng)性，須注意輔料的用量，制劑處方應(yīng)能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。（三）制劑處方篩選研究制劑處方篩選研究，可根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)，結(jié)合劑型特點，采用科學(xué)、合理的評價指標(biāo)進(jìn)行。制劑處方篩選研究應(yīng)考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑原輔料性質(zhì)、劑型特點等。通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。在制劑處方篩選研究過程中，為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得理想的效果，可在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，應(yīng)用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計或其他適宜的方法。四、制劑成型工藝研究制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將經(jīng)制劑原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用客觀、合理的評價指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成