【正文】 預 防 不容忽略的幾個問題 ?藥物大多數(shù)是在肝臟代謝 ?藥物間相互作用不可預測 ?藥物直接損害作用 ?藥品制劑的純度 謝 謝 THANKS 。 ? 杜智等采用 D氨基半乳糖制備大鼠暴發(fā)性肝功能衰竭模型 ,以同系大鼠來源的肝干細胞經(jīng)肝臟移植 ,結(jié)果表明肝干細胞移植組大鼠一般情況改善 ,中位生存時間延長 ,治療組的血氨、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素等指標明顯低于對照組，肝臟病理損傷減輕 ,可見核 /漿比例較大的小細胞增殖。 134: 2111–2121. ? Tabei I, Transplant Proc 2022。 ? Tabei等將小鼠早期胚胎干細胞分化而來的肝樣細胞，移入肝衰竭小鼠模型的脾臟中，小鼠脾臟轉(zhuǎn)變成肝臟樣結(jié)構(gòu) ,同時觀察到白蛋白和膽紅素的生成，小鼠的生存時間延長了 3個月。 ? 具有使受損肝功能和酶恢復正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進肝組織再生（？）。 谷胱甘肽作用機制 ROS 還原成無毒羥基化合物 谷胱甘肽過氧化物酶 ? 易善復含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。 ? 通過參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過氧化損傷及解毒等作用減少自由基對細胞膜及 DNA的攻擊，因而在炎癥時能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水平。 ?特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑 量維生素 B6靜點。 ?利膽、退黃藥物； ?保護和維持肝臟功能； ?合理使用糖皮質(zhì)激素 。在臨床實際應用中 , AHF完整的診斷應包括病因、臨床類型及分期 , 例如 ● 藥物性肝炎 急性肝功能衰竭 ●病毒性肝炎 急性肝功能衰竭 ●四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭 處 理 處理原則 ?確定是否需要停止使用導致肝損害藥物； ?在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物； ?合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥； ?重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行 肝移植； ?慎重選擇合適的 “ 保肝、退黃 ” 藥物。 AHF臨床表現(xiàn) 早期癥狀 起病急，多臟器受累，癥狀復雜多樣，病情進展迅速 ?黃疸 有 3個特點 ? 短期內(nèi)迅速加深， TB＞ 171μmol/L ， 肝功能嚴重損害。 ?全面分析 ， 綜合判斷 ， 符合上述基本條件者作出初步診斷 ， 如再加上參考條件中任何 2項者可以確診 。 用藥 史的定位時間不得小于 6個月 ?過去史 ， 尤其是藥物過敏史 ?其他變態(tài)反應性疾病史 （ 過敏體質(zhì)者 ） 臨床表現(xiàn) ?肝損害常有的癥狀：乏力 、 厭食 、 惡心 、 黃疸 ， 等 ?可有發(fā)熱 ?可有皮疹：典型和非典型的藥物疹 ?重型肝炎的表現(xiàn) ?其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應 輔助檢查 ?肝功能損害的實驗室指標： ALT、 膽紅素 、 GGT、 ALP， 其他 ?外周血 嗜酸性粒細胞計數(shù) 可 升高 ?血清中非特異性抗體陽性 ?肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥 ， 并有大量嗜酸粒 細胞浸潤及淤膽時 ， 有利于藥物性肝炎的診斷 。 20 01 ICP25mmHgALFACLFTIPSCirrhosisHealthy?mol/L 血氨增高的依據(jù) [Hepatol. 29: 648653, 1999]] AHF腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān) 無腦疝 腦疝 腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起A T P 消耗A T P 生成腦內(nèi) A T P 供應谷氨酸代謝丙酮酸代謝干擾改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系①② 血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害氨 + α 酮戊二酸 谷氨酸 +三羧酸循環(huán)不能正常進行消耗了大量還原型輔酶 Ⅰ消耗了大量的α 酮戊二酸妨礙了呼吸鏈中遞氫過程腦功能紊亂甚至昏迷氨谷氨酰胺合成酶 + A T P谷氨酰胺A TP 減少 GABA/苯二氮卓假說 Hepatology and Gastroenterology, 1995 星形細胞腫脹 腦水腫 顱內(nèi)壓升高 神經(jīng)病理學符合 AHF時的腦水腫 ?星形細胞腫脹 ?腦水腫 ? 顱內(nèi)壓升高 診斷 ?急性肝細胞損傷 ?膽汁淤積型 ?慢性肝炎 ?肝血管病變 ?脂肪肝 ?肝磷脂病 ?肉芽腫性肝炎 ?肝臟腫瘤 ?特發(fā)性門脈高壓 藥物性肝損傷的臨床類型 病史： ?用藥史 。 ? 在 PLA2亞型中， cPLA2α在激動劑（如細胞因子、內(nèi)毒素）誘導的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認為，cPLA2α是調(diào)控這一過程的 “ 閥門 ” 。 Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J． 2022， 363： 727735. 炎癥的級聯(lián)瀑布效應 – 前列腺素引起炎癥反應、發(fā)熱和疼痛； – 血栓素 A可促進 TNFα和 IL1β的合成； – 白三烯 B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成 ILIL IFNγ能力； – 溶血磷脂 LPC可以誘導產(chǎn)生 TNFα等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白 lα（ MIP1α）和單核細胞趨化蛋白 1（ MCP1）； – 活性氧化物和一氧化氮導致細胞中毒、死亡。 病毒 藥物 酒精 肝硬化 肝炎 肝纖維化 31 炎癥是肝病的主要病理學基礎(chǔ) 手術(shù)、創(chuàng)傷 治療各種肝病必須解決炎癥問題 炎癥級聯(lián)瀑布效應 ? 炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素 A白三烯以及血小板活化因子等促炎細胞因子。 藥物 /中毒性肝病損害 病理學 ? 目前引起損害的藥物 /毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。 典型藥物性肝炎 — 氟烷肝炎 ： ， 也可暴發(fā)性肝炎 ； ， 首次接觸極少發(fā)生肝炎 。 376: 190–201 發(fā)生機制 直接毒性作用 ?不再用的 “ 毒藥 ” ， 如銻劑 ?必須使用的 “ 毒藥 ” ， 如各種腫瘤化療藥 ?被挖掘的新 “ 毒藥 ” ， 如三氧化二砷 （ 砒霜 ） 、 斑蝥 無論是 FDA還是 SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市 釋出酶類 藥物 大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合 肝細胞 P450 親電子基團 自由基 氧自由基（ O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶 損害