【正文】 。答：藥品管理法第六十七條規(guī)定，當(dāng)事人對(duì)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)結(jié)果有異議的，可以自收到藥品檢驗(yàn)結(jié)果之日起七日內(nèi)向原藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者上一級(jí)藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)，也可以直接向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)。因?yàn)闊o(wú)菌檢查中所涉及的相關(guān)因素也很多，也會(huì)影響抽驗(yàn)單位檢測(cè)結(jié)果的可信度、準(zhǔn)確度，但無(wú)菌檢驗(yàn) 又不能要求復(fù)檢。 6采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的品種，申報(bào)臨床前的樣品，其無(wú)菌工藝研發(fā)及驗(yàn)證資料是否必須在實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備及環(huán)境下進(jìn)行？答：申報(bào)資料中未提供無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料，如果進(jìn)行了無(wú)菌保證工藝驗(yàn)證，可以在提交補(bǔ)充資料時(shí)一并提供；粉針劑的驗(yàn)證內(nèi)容包括：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)、除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)（過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試），以及容器系統(tǒng)密封性驗(yàn)證等。 6對(duì)注射劑品種，每年均系統(tǒng)地進(jìn)行無(wú)菌保證工藝再驗(yàn)證，包括：設(shè)備的熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等，請(qǐng)問(wèn)，申報(bào)注射劑品種時(shí)，是否可以使用以上再驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，作為8號(hào)申報(bào)資料的數(shù)據(jù)？8號(hào)資料的工藝研究?jī)?nèi)容可以不必重新申報(bào)，但應(yīng)提供工藝的研究結(jié)果，并說(shuō)明在臨床期間工藝是否發(fā)生了變更，以及工藝驗(yàn)證資料，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及滅菌工藝驗(yàn)證資料。 6工藝驗(yàn)證資料應(yīng)該在申報(bào)臨床還是在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供？如果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供驗(yàn)證資料，是否將8號(hào)資料重新附上，還是可以單獨(dú)報(bào)驗(yàn)證資料？也就是說(shuō)，滅菌工藝驗(yàn)證資料主要是與品種驗(yàn)證有關(guān)的內(nèi)容。 答：生產(chǎn)系統(tǒng)的GMP認(rèn)證資料，一般不需體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中。 答：創(chuàng)新藥申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)階段對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的要求是不同的。 答：首先應(yīng)該按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4要求，進(jìn)行工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)參照《上市后化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行工藝變更的研究和驗(yàn)證，提交相應(yīng)的研究資料。 6現(xiàn)有的大部分小容量注射劑的滅菌工藝的F0值均不能達(dá)到8，對(duì)此中心有何措施或規(guī)定？ 答：大輸液產(chǎn)品采用殘存概率法，是否要提高到過(guò)度殺滅法，主要還是根據(jù)主藥的性質(zhì)和企業(yè)付出的生產(chǎn)成本，如果大輸液產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可以耐受過(guò)度殺滅的滅菌條件，最好還是提高到過(guò)度殺滅法，這樣既不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)又降低了生產(chǎn)成本；因?yàn)闅埓娓怕史ㄒ獙?duì)每批樣品滅菌前藥液進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)及控制。具體可參照二○○七年八月十日國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)“關(guān)于開(kāi)展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求。 60、一品種已上市多年，未采用終端滅菌工藝，再注冊(cè)時(shí)是否需提供滅菌工藝驗(yàn)證資料，若考察后可以終端滅菌，是否需更改工藝？?jī)煞N方法的效果取決于空氣中活性成分的濃度和存留的時(shí)間。生產(chǎn)空間也不能用環(huán)氧乙烷消毒。 5對(duì)空間滅菌采用新潔爾滅溶液噴灑、紫外燈照射過(guò)夜的方式，該滅菌方法有隱患嗎（與環(huán)氧乙烷消毒比較）？效果取決于實(shí)際條件和產(chǎn)品特性，應(yīng)通過(guò)試驗(yàn)比較、確定。 5請(qǐng)問(wèn)，可靠的除熱原方法有哪些？一般情況下，采用哪種除熱原方法較好？都有多種精度的在線和離線的型號(hào)。含氧量測(cè)定有專門的儀器分別用于測(cè)定空氣中和溶液中的氧，均有在線和離線（實(shí)驗(yàn)室）測(cè)定設(shè)備。 5能否詳細(xì)介紹一下充氮的效果，如何進(jìn)行評(píng)價(jià)？含氧量的測(cè)定是在線的還是事后QC測(cè)定？所用方法與檢測(cè)設(shè)備？ 答：根據(jù)98版GMP“無(wú)菌藥品”附錄第5條第（3）款的要求，“凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批”，一次配料共兩臺(tái)凍干機(jī)冷凍時(shí)，應(yīng)對(duì)每臺(tái)凍干機(jī)凍干的產(chǎn)品分別設(shè)定各自的生產(chǎn)批號(hào)。如果采用臭氧或甲醛熏蒸，應(yīng)證明這兩種方法能達(dá)到滅菌的要求，而且其殘留量不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響，也不會(huì)影響到產(chǎn)品的安全性。 5凍干機(jī)的濕熱滅菌怎么進(jìn)行？臭氧或甲醛熏蒸不行嗎？ 參照98版GMP無(wú)菌藥品附錄的要求，凍干轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)該是在萬(wàn)級(jí)背景下百級(jí)環(huán)境中進(jìn)行的，這通常發(fā)生在凍干開(kāi)始前將已灌裝的半加塞產(chǎn)品送入凍干機(jī)的冷凍干燥腔室內(nèi)，或者是凍干結(jié)束后將已凍干的產(chǎn)品從凍干機(jī)的冷凍干燥腔室內(nèi)取出送去軋蓋，尤其是前者應(yīng)對(duì)產(chǎn)品予以特別的保護(hù)，這樣才不至于污染未密封的產(chǎn)品。答：局部保護(hù)就是在軋蓋機(jī)的正上方有高效空氣過(guò)濾器，提供單向流保護(hù)，這里所說(shuō)的萬(wàn)級(jí)實(shí)際是歐盟無(wú)菌藥品附錄中的C級(jí)。 答：進(jìn)行藥液儲(chǔ)存時(shí)間驗(yàn)證的目的是為了確保藥液的微生物水平控制在下道工藝要求范圍內(nèi)并確保對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌性和內(nèi)毒素等質(zhì)量指標(biāo)無(wú)不良影響。 5無(wú)菌檢查不合格時(shí)，如有真菌不合格的情況，可能有哪些原因？最有可能的原因是什么？如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限度，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為行動(dòng)限度，限度設(shè)定以后，應(yīng)定期回顧評(píng)價(jià)，如每年一次。注射劑無(wú)菌保證工藝研究與驗(yàn)證常見(jiàn)技術(shù)問(wèn)題（六）5請(qǐng)問(wèn)如何建立警戒限或糾偏限？有無(wú)相關(guān)的計(jì)算公式或技術(shù)要求？（4）由于微生物培養(yǎng)的特點(diǎn)，批生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行的環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)的結(jié)果至少需要等待23天的時(shí)間，一旦發(fā)生超標(biāo)，需要進(jìn)行全面的分析和調(diào)查，以找出造成偏差的原因，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)。（2）歐盟、FDA的要求是不超過(guò)4小時(shí)，目前我國(guó)的要求為30分鐘，在新GMP修訂時(shí)可能會(huì)考慮采用國(guó)際通行要求。 50、生產(chǎn)環(huán)境的控制：（1）在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌灌裝線上沉降碟的放置是否應(yīng)在所用操作開(kāi)始前完成？ （2）沉降碟需要暴露多長(zhǎng)時(shí)間？ （3）在講義60頁(yè)提到的無(wú)菌灌裝區(qū)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控頻率中測(cè)試項(xiàng)目“表面微生物”是指哪種檢測(cè)項(xiàng)目，其內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)是什么，監(jiān)測(cè)頻率是否是每批一次呢？ （4）動(dòng)態(tài)沉降菌檢測(cè)中，等結(jié)果出來(lái)已經(jīng)是23天后了，如何根據(jù)結(jié)果進(jìn)行判斷？ （5）壓縮空氣的微生物檢測(cè)如何很好的進(jìn)行？ 等中間產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后，可以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果采取相應(yīng)的措施，如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果合格，則產(chǎn)品可以繼續(xù)生產(chǎn)直至最終方行，如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果不合格，則產(chǎn)品不能放行。 答：企業(yè)應(yīng)將產(chǎn)品的成分和特性等資料提供給過(guò)濾器生產(chǎn)廠家，過(guò)濾器廠家根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的過(guò)濾材質(zhì)并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證） 答：選擇一種即可，但應(yīng)根據(jù)過(guò)濾器驗(yàn)證中確定的完整性試驗(yàn)的測(cè)試條件和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行）答：起泡點(diǎn)試驗(yàn)需要保持過(guò)濾器的充分潤(rùn)濕，在過(guò)濾器選擇和驗(yàn)證時(shí)就應(yīng)確定潤(rùn)濕的介質(zhì)） 答：兩者并不矛盾。 有的老師在講課中提到“微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品”，有的老師在講課中提到無(wú)菌過(guò)濾器微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，應(yīng)該在實(shí)際的生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，且微生物截留試驗(yàn)必須在藥液中進(jìn)行，這似乎只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)完成。 答：過(guò)濾器完整性試驗(yàn)的測(cè)試方法應(yīng)參照供應(yīng)商說(shuō)明書提供的方法。 4請(qǐng)具體介紹一下過(guò)濾器完整性試驗(yàn)的測(cè)試方法，如“擴(kuò)散流試驗(yàn)”。 如果濾膜對(duì)主要成分有影響，應(yīng)根據(jù)過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試的結(jié)果選用其他材質(zhì)的濾膜，使其對(duì)主藥成分