【正文】 73 主題 7：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證檢查要點(diǎn) 74 檢查項(xiàng)目 ? 無菌灌裝的基本信息 ? 產(chǎn)品類型、劑型 ? 正常生產(chǎn)批量與批量變化 ? 生產(chǎn)設(shè)備與灌裝線 ? 培養(yǎng)基的選擇 ? 驗(yàn)證的頻率 ? 培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量 ? 無菌灌裝驗(yàn)證設(shè)計(jì) ? 灌裝設(shè)計(jì)的依據(jù) ? 驗(yàn)證條件 ? 生產(chǎn)線與人員 ? 速度 ? 包裝容器規(guī)格 ? 惡劣條件的設(shè)計(jì) ? 驗(yàn)證時(shí)機(jī) ? 驗(yàn)證灌裝時(shí)間設(shè)計(jì) ? 正常干擾與非正常干擾 ? 多班生產(chǎn) 75 檢查項(xiàng)目 ? 培養(yǎng)基控制 ? 培養(yǎng)基選擇（類型與濃度） ? 培養(yǎng)基配制與除菌工藝 ? 培養(yǎng)基生長性檢驗(yàn) ? 特殊產(chǎn)品的培養(yǎng)基工藝驗(yàn)證 ? 凍干制劑 ? 凍干過程的模擬 ? 粉針制劑 ? 固體培養(yǎng)基的選擇 ? 培養(yǎng)基的灌裝過程 76 檢查項(xiàng)目 ? 驗(yàn)證結(jié)果的控制 ? 灌裝的數(shù)量與灌裝過程中不合格樣品的處理 ? 培養(yǎng)基的培養(yǎng)溫度與觀察記錄 ? 觀察的標(biāo)準(zhǔn) ? 不合格的調(diào)查與結(jié)論 77 謝謝 我的聯(lián)系方式： 電話： 139 8087 6901 Email： : 732 050 423 。 ? 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)中斷續(xù)出現(xiàn)微生物污染，是無菌生產(chǎn)線呈現(xiàn)不良趨勢(shì)的征兆。 ? 選取 SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，能證明其有效性 ? 挑戰(zhàn)條件不是人為的創(chuàng)造特別環(huán)境 ? 缺陷樣品的處理 ? 有密封性缺陷的樣品應(yīng)在培養(yǎng)前剔除。 ? 注意 ? 如果某些做法會(huì)帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，則不允許用培養(yǎng)基灌封的結(jié)果為它的不合理的進(jìn)行辯護(hù) 64 最差條件的設(shè)計(jì)（ 1） 儲(chǔ)存時(shí)間 Holding time ? 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間 ? 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間隔 ? Worst case: 用超出保存時(shí)間的灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌封 ? 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 ? Worst case：無菌過濾后存放在儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封 ? 產(chǎn)品在灌裝后的儲(chǔ)存時(shí)間應(yīng)在培養(yǎng)基灌封中驗(yàn)證 65 最差條件的設(shè)計(jì)（ 2） 灌封的持續(xù)時(shí)間 Duration of runs ? 最保守的設(shè)計(jì)：在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬用時(shí)最長的瓶子滿批量生產(chǎn)所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。 ? 培養(yǎng)基灌封失敗 生產(chǎn)線不能用來生產(chǎn)，根據(jù)調(diào)查結(jié)果決定培養(yǎng)基灌封的次數(shù)和數(shù)量，培養(yǎng)基灌封合格后，才能生產(chǎn)。如果這種現(xiàn)象在多次試驗(yàn)中反復(fù)出現(xiàn)，可能說明這個(gè)工藝存在“環(huán)境噪聲”，所以需要根本的措施（如 更衣 /著裝、消毒劑和氣流模式的改變 ) 61 主題 6：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)分析 62 培養(yǎng)基灌封后的生產(chǎn) ? 培養(yǎng)基灌封后可以進(jìn)行生產(chǎn)，但要等培養(yǎng)基灌封合格后產(chǎn)品才能放行（產(chǎn)品有報(bào)廢的風(fēng)險(xiǎn)）。 58 污染率 灌裝過程 (時(shí)間或灌裝量 ) 在灌裝過程中污染率出現(xiàn)尖峰 一個(gè)尖峰（在短時(shí)段的一些產(chǎn)品被污染）可能與在灌裝過程中不正確操作導(dǎo)致的關(guān)鍵失誤有關(guān)。很重要的是，在灌裝結(jié)束后，保持培養(yǎng)基貯罐處于無菌狀態(tài)，當(dāng)?shù)鹊脚囵B(yǎng)基灌裝結(jié)果時(shí)，可以核實(shí)這樣的假設(shè)。 ? 再驗(yàn)證合格后，產(chǎn)品方可放行。 52 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告 ? 最終報(bào)告中應(yīng)包括以下內(nèi)容 ? 模擬的最差條件 ? 事件清單 ? 環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果 ? 微生物鑒別結(jié)果 ? 培養(yǎng)基的營養(yǎng)檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ? 培養(yǎng)條件、結(jié)果讀取日、結(jié)果讀取人、每位參與者的灌裝瓶數(shù)等信息。 ? 增補(bǔ)性驗(yàn)證 ? 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的批數(shù)。 ? 人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn)。 ? 如發(fā)生異常情況，需給出調(diào)查報(bào)告。 42 主題 5：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證設(shè)計(jì)、執(zhí)行與文件編制 43 制訂培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的考慮因素（一） ? 生產(chǎn)線最長運(yùn)行時(shí)間及其造成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) ? 干預(yù)的次數(shù)、類型和復(fù)雜程度 ? 是否有凍干工序 ? 設(shè)備的無菌裝配 ? 總?cè)藬?shù)和所從事的操作 ? 無菌加入和無菌轉(zhuǎn)移的次數(shù) ? 班次更換、暫停和必要的更衣 ? 無菌設(shè)備的拆卸與連接 ? 環(huán)境監(jiān)測(cè) 44 制訂培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的考慮因素（二） ? 生產(chǎn)線的配置和運(yùn)行速度 ? 產(chǎn)品重量檢查 ? 容器 /密封系統(tǒng) ? 與無菌操作相關(guān)的各種特殊規(guī)定 ? 總?cè)藬?shù)和所從事的操作 ? 總的原則 ? 綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素 ? 盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無菌操作 ? 可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的模擬測(cè)試 45 驗(yàn)證開始前的準(zhǔn)備工作 ? 設(shè)備確認(rèn) ? 通風(fēng)系統(tǒng)（ HVAC）的確認(rèn) ? 設(shè)備的在線清洗和滅菌 CIP,SIP ? 滅（除）菌工藝驗(yàn)證 ? 濕熱、干熱滅菌工藝 ? 除菌過濾 ? 空氣過濾器的完好性檢測(cè) ? 容器 /膠塞密封完好性測(cè)試 ? 人員培訓(xùn) ? 潔凈室環(huán)境達(dá)到設(shè)計(jì)要求 46 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的內(nèi)容舉例 ? 定義被模擬的工藝 ? 定義使用的房間，灌封線和設(shè)備 ? 使用的容器和密封件的類型 ? 灌裝線的速度 ? 灌封數(shù)量 ? 模擬過程中的干擾和中斷的數(shù)目和類型 ? 參與的人員數(shù)目 ? 使用的培養(yǎng)基 ? 灌封到容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積 ? 選擇的最差條件及其原理 ? 培養(yǎng)條件，培養(yǎng)溫度，培養(yǎng)時(shí)間 ? 所進(jìn)行的環(huán)境監(jiān)測(cè) ? 批記錄復(fù)印件 ? 職責(zé)說明 ? 所有工作的合格標(biāo)準(zhǔn) ? 列舉最終報(bào)告中需要的文件 ? 本次模擬的持續(xù)時(shí)間 47 方案的執(zhí)行與記錄（一） ? 培養(yǎng)基灌封的日期和時(shí)間 ? 使用的房間和設(shè)備 ? 容器膠塞的型號(hào)和尺寸 ? 培養(yǎng)基種類和滅菌方式