【正文】 目前已開(kāi)發(fā)出的合成設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)有： OCSS系統(tǒng) ,（ 1969年 ) PASOCP系統(tǒng)（ 1978年）、 EROS系統(tǒng)（ 1978年）、MASSO系統(tǒng)（ 1978年）、 CASP系統(tǒng)（ 1981年）、 SST系統(tǒng)（ 1984年）、 QED系統(tǒng) (1986年 )、 LHASA系統(tǒng)（ 1989年）、 USTC系統(tǒng)（ 90年代） 等 合成設(shè)計(jì)軟件 系統(tǒng)的類型 經(jīng)驗(yàn)型： LHASA 理論型或非經(jīng)驗(yàn)型： EROS LHASA 逆合成型 合成型 END 。 計(jì)算機(jī)輔助藥物合成設(shè)計(jì) 用計(jì)算機(jī)找出目標(biāo)化合物的各種可能的合成路線。 此外 ， 操作是否安全也是非常重要的 ， 需要嚴(yán)密 、 苛刻的防護(hù)設(shè)施的反應(yīng)應(yīng)盡量慎重使用 。 3. 盡可能采用合成效率較高 、 條件溫和的催化反應(yīng) 4. 盡可能使反應(yīng)在資源豐富 、 成本低廉 、 不污染環(huán)境的 水介質(zhì) 中進(jìn)行 。 反應(yīng)條件與實(shí)驗(yàn)操作 充分反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)收率的影響： 1. 盡可能使用平頂型反應(yīng) （ 工業(yè)生產(chǎn)易于控制 ） 尖頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率局限于一個(gè)極為狹窄的反應(yīng)條件下 平頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率可以在一段變動(dòng)幅度較大的反應(yīng)條件下保持 收率收率最 佳 條 件最 佳 條 件條 件 變 化條 件 變 化平 頂 型 反 應(yīng)尖 頂 型 反 應(yīng) 2. 盡可能采用溫和的反應(yīng)條件 ： 溫度最好在室溫 ， 介質(zhì)最好是中性 ， 壓力最好在常壓下 。 (4) 安排反應(yīng)次序時(shí)應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行 。 (3) 將價(jià)格高的原料 （ 或試劑 ） 盡可能安排在后期階段 。 為此 ， 不僅須保證較高的分步收率和盡可能短的合成路線 ， 而且合成方式的選擇也對(duì)合成效率有著顯著的影響 ， 一般說(shuō)來(lái) ， 目標(biāo)分子的合成方式有 直線式和匯聚式 兩種類型 ， 直線式與匯聚式合成方式 直線式合成 ： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()5 100%=59% 匯聚式合成： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()3 100%=73% A AB ABC A B C D A B C D E A B C D E FB C D E FA A B A B CD D E D E FB CD E A B C D E FF合成效率： 反應(yīng)次序的合理安排 在多步反應(yīng)合成中 ， 反應(yīng)次序應(yīng)遵循下列幾條原則 : (1) 產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面 。 分析： F G INH合成： H O N H N O 2Z n H C lNHHN( E , E )H O N H N O 2Z n H C lN N NN +H 合成路線的優(yōu)化 合成路線在生產(chǎn)實(shí)踐中可行性分析 —— 合成路線的優(yōu)化 藥物合成設(shè)計(jì) 合成路線的理論性設(shè)計(jì) 理想合成路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： （ 1） 要有合理的反應(yīng)機(jī)理； （ 2） 合成路線簡(jiǎn)捷； （ 3） 優(yōu)異的化學(xué) 、 區(qū)域和立體化學(xué)選擇性； （ 4） 合成效率高； （ 5） 溫和的反應(yīng)條件或操作簡(jiǎn)便安全； （ 6） 原料易得； （ 7） 盡可能符合綠色合成原則 。 O 分析： 合成： +OO Od i s F G IOd i sOB rO HB uL iH 3 O+OO OOOB rOL i 吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu) ， 因?yàn)檫量┙?jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯： H O N H N O 2Z n H ClN N NN +例 2：試設(shè)計(jì) 的合成路線 。 RR 39。 呋喃分子在酸催化下直接開(kāi)環(huán)形成 1,4二酮 。 OO C H 3C H 3L i , N H 3 ( l )C 2 H 5 O HA l C l 3OC H 3 O C H 3OOOC O O HOC H 3 OC O O HC H 3 OC H 3 OO HC H 3 O+N H 2 N H 2K O HL i A l H 4A l 2 O 3 H 2 O 雜環(huán)化合物作為潛在官能團(tuán) 雜環(huán)化合物在藥物合成中有著重要的地位 ， 作為潛在官能團(tuán) ， 呋喃 、噻吩 、 吡咯都有應(yīng)用 ， 下面舉例說(shuō)明雜環(huán)作為潛在官能團(tuán)在藥物合成中的應(yīng)用 。 利用這一展示反應(yīng)苯甲醚可作為2環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán) 。 )OOOOOOOOC O O HH OH OO OOC O O E tC O O E tF G I F G I d i sF G IF G IC O O HOOF G A d i sF G IC O O E tOC O O E t+ 合成 : P h 3 P+C H 2L i A H 4K M nO 4E t OOOOOOOOOC O O HOC O O E tC O O E tC O O HOOC O O E tOC O O E t+1)2)O H/ H 2 OH+,H O O HH+C r O3H 3 O+2)1)冷稀 在合成中 ， 為使 Wittig反應(yīng)只發(fā)生在醛基上 ， 而不在酮基上發(fā)生 ， 需要事先將酮基保護(hù)起來(lái) ， 此時(shí)可使醛基以它的前結(jié)構(gòu) （ 羧基或酯基 ） 的形式存在 ， 就不會(huì)在保護(hù)酮基的過(guò)程中造成麻煩 。 +O OP h 3 P+C H 2 羧基 （ 酯基 ） 作為潛在官能團(tuán) 羧基 （ 或酯基 ） 有時(shí)可以作為醛基的潛在官能團(tuán) ， 其展示反應(yīng)如下： 例如 ， 下列目標(biāo)分子為一分子內(nèi)縮酮 ， 其合成路線設(shè)計(jì)中 ， 既要應(yīng)用官能團(tuán)保護(hù)的控制策略 ， 也要應(yīng)用羧基 （ 或酯基 ） 作為醛基潛在官能團(tuán)的控制方法 。 例如單環(huán)倍半萜類化合物 的合成 ， 若直接將目標(biāo)分子 dis為 DielsAlder反應(yīng)的兩個(gè)組分 ， 由于親雙烯體分子中存在三個(gè)不同的雙鍵 ，在實(shí)際的合成過(guò)程中 ， 將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物： + + + 為了使 DA反應(yīng)在親雙烯體指定的部位發(fā)生 ， 可將親雙烯體中的某一個(gè)烯鍵轉(zhuǎn)化為它的潛在官能團(tuán) —— 羰基 ， 既可以避免多種位置異構(gòu)體產(chǎn)物的生成 ， 也進(jìn)一步提高了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性 。 例如： + OOO另外，在稠環(huán)體系中，環(huán)烯烴往往被作為中環(huán)和大環(huán)的潛在官能團(tuán)。 合成上用得最多的是環(huán)己烯及其衍生物 ， 因?yàn)榄h(huán)己烯及其衍生物可由 DielsAlder反應(yīng)立體專一性地制得 ， 而且它被氧化后得到 1,6二羰基化合物 ， 進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)縮合后可得到環(huán)戊烯衍生物 。 B rOB rOOOOO+t B u O KM C P B AN a I O 4t B u O K合成： * MCPBA：間氯過(guò)苯甲酸 與直鏈烯烴相比 ， 環(huán)烯烴是更有合成價(jià)值的潛在官能團(tuán) 。 OO逆合成分析： 21B rOd i sOOOOF G Id i s+3分析：在逆合成分析中 ， 若回推至中間體 1時(shí)即 dis， 所得的合成等效劑 BrCH2COCH3屬于活潑亞甲基化合物 ， 在堿性催化劑催化下 ， 它不可能成為起始 原料 3合適的烴基化試劑 ， 而會(huì)發(fā)生自身縮合生成 。 合成： O HOO逆合成分析： O HOOdi s+F GI O F GA OC O O E tO E tO OB r1)2)O s O 4H + ,O H O HOOOOC O O E tO E tO OB rK M n O 4H +2)1)在這里烯烴展示出來(lái)的是羧酸 。 開(kāi)鏈烯烴展示為 羰基 的方法有臭氧氧化還原法 、 OsO4氧化法和過(guò)氧化物環(huán)氧化等 ， 用下式表示： 開(kāi)鏈烯烴作為羰基的潛在官能團(tuán)應(yīng)用最多的是末端烯烴 。潛在官能團(tuán)應(yīng)具備下列條件： （ 1） 原料易得； （ 2） 反應(yīng)活性低 ， 對(duì)盡可能多的試劑保持穩(wěn)定； （ 3） 能經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展示出來(lái)且條件要溫和； （ 4） 可作為一個(gè)以上目標(biāo)官能團(tuán)的潛在者 （ 即多重潛在官能團(tuán) ） 。 O HOOF G IO目 標(biāo) 官 能 團(tuán) 潛 在 官 能 團(tuán)K M n O 4展 示 潛在官能團(tuán)的使用是先使前體分子的其他官能團(tuán)發(fā)生所需要的反應(yīng)后 ， 再將潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成目標(biāo)官能團(tuán)的一種方法 ， 即潛在官能團(tuán)由兩步反應(yīng)組成 ， 第一步是在分子的其他部位反應(yīng) ， 第二步是將目標(biāo)官能團(tuán)從潛在官能團(tuán)展示出來(lái) 。 這種方法中 ， 目標(biāo)官能團(tuán)的生成是由底物分子本身包含的一種低活性基團(tuán)轉(zhuǎn)變而來(lái)的 ， 這種底物分子本身包含的低活性基團(tuán)就稱為潛在官能團(tuán) （ latent functional groups） ， 或前體官能團(tuán) （ prefunction） 。 C O O C H 2K O H H 2 , P dC O O H C O O K C O O HC H 2 C l 潛在官能團(tuán)的應(yīng)用 在藥物合成方法學(xué)研究過(guò)程中 ， 當(dāng)選擇性反應(yīng)不能滿足合成工作的需要時(shí) ， 開(kāi)辟了導(dǎo)向和保護(hù)的方法 ， 而導(dǎo)向和保護(hù)不可避免地帶來(lái) “ 低效率 ”弊端 ， 促使人們?nèi)ふ倚碌姆椒ê筒呗?。一般用對(duì)甲苯磺酸分解 。 叔丁酯可由羧酸先變成酰氯 ， 再與叔丁醇作用 ， 或者通過(guò)羧酸與異丁烯直接作用而得 。常見(jiàn)的有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞ァ⒁阴?、叔丁酯、芐酯等。 脫保護(hù)可用稀酸處理 。 羰基同環(huán)狀仲胺在苯中回流 ， 可得到相應(yīng)的烯胺 。α,β 不飽和酮與原甲酸酯在一定條件下反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚 ，而飽和酮在此條件下難以反應(yīng) ， 利用這一差異提供了保護(hù) α,β 不飽和酮基的選擇性方法 。 高度位阻的酮很難縮酮化 ， 而且這種縮酮一旦形成將選用非常強(qiáng)烈的條件才能斷開(kāi) 。 常用生成縮醛和縮酮來(lái)降低羰基活性而保護(hù)羰基 。 芐基衍生物可用胺和氯化芐在堿存在下制得 ， 脫芐基可用催化氫化或 Na加液氨 。 三苯甲基由于空間位阻效應(yīng)對(duì)氨基起到很好的保護(hù)作用 ， 它對(duì)堿是穩(wěn)定的 ， 除以催化氫化的方法除去外 ，