【正文】 。 （五）藥物的排泄 ? 1. 腎臟排泄 ? 2. 膽汁排泄 ? 3. 乳腺排泄 ? 4. 其他 藥物可從腸液、唾液、淚水或汗液中排泄。 ? 孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥 60mg/日，可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶，促進(jìn)血中游離膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合后從膽汁排出 ，用于 預(yù)防新生兒的腦核黃疸。 ? 如：苯巴比妥的藥酶誘導(dǎo)作用很強(qiáng)，連續(xù)用藥可使抗凝血藥和雙香豆素破壞加速，使凝血酶原時(shí)間縮短，突然停用苯巴比妥后，使雙香豆素血藥濃度升高。 ? 如乙醇 可誘導(dǎo)藥酶，使 其活性增高，可使同時(shí)服用的苯巴比妥或 甲苯磺 丁脲的代謝加速。 ? 1）酶的誘導(dǎo) ? 2）酶的抑制 1）酶的誘導(dǎo)： ? 有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。 ? （ 1） （ 2）藥物 對(duì)肝微粒體酶系的影響 某些 藥物使 肝微粒體酶系的活性增強(qiáng)或抑制 。同時(shí)， P450 Fe2+失去一個(gè)電子，而氧化再生成 P450 Fe3+ 。 ? 4） 再接受電子還原： O2— P— Fe2+— 藥物再接受兩個(gè)電子，由 NADPH提供或由還原輔酶 Ⅰ 供給， NADH細(xì)胞色素 b5還原酶?jìng)鬟f，激活分子氧成兩個(gè)離子氧。 ? 2）還原： P450 Fe3+藥物接受還原輔酶 Ⅱ 提供的電子，由輔酶 Ⅱ 細(xì)胞色素 C還原酶?jìng)鬟f，還原成 P450 Fe2+藥物。由于與 CO結(jié)合后的吸收主峰在內(nèi)450nm處，故名 P450酶系。 ? P450酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。 ? （ 2）還原反應(yīng) ? （ 3）水解反應(yīng) 2) 第二相 反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） ? （ 1）與葡萄醛酸結(jié)合 –A. 醚 型或 O葡糖醛酸苷 –B. 酯 型葡萄醛酸苷 –C. 硫 醚或 S葡萄酸苷 –D. N葡糖醛酸苷 （ 2）與硫酸結(jié)合 （ 3）乙?；Y(jié)合 （ 4）氨基酸結(jié)合 （ 5）谷胱甘肽結(jié)合 （ 6）甲基化 A、 O甲基化 B、 N甲基化 2. 肝 微粒體混合功能氧化酶系 ? (1)肝微粒體酶又稱肝藥酶，該系統(tǒng)中的主要的酶為細(xì)胞色素 P450，此酶參與生物體內(nèi)原性和外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。這些反應(yīng)可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化。 1. 藥物 代謝的反應(yīng) ? 藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩 組（相）： ? 第一 相：有氧化、還原及水解反應(yīng) ； ? 第二 相為結(jié)合反應(yīng)。 ? 藥物生物轉(zhuǎn)化的 意義： 使藥理活性改變 。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。 B、胎盤屏障：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。 –1）與 血漿蛋白結(jié)合 –2）局部 器官血流量 –3）組織 的親合力 –4）體液 的 pH值和藥物的理化性 質(zhì) –5）體內(nèi)屏障： A、血 腦屏障（ BBB)：血 腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障。 ? 1） 消化道 吸收 （ 小腸 ） ? 2） 注射 部位吸收 ? 3） 呼吸道 吸收 ? 4） 皮膚 和粘膜吸 收 藥物吸收的因素 ? ? （ firstpass effect） ：口服藥物在胃腸道吸收后 ， 首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng) ， 有些藥物在通過腸粘膜及肝臟 ， 部分可被代謝滅活 而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少 ， 藥效降低 。某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外， 如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等 。 某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì) ， 可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 。 ? 特點(diǎn)： 1. 可發(fā)生飽和現(xiàn)象 ? 2. 可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ? 3. 缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ? 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng) ， 稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 。 ? 2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn) （countercurrent transport） ： 轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白 ， 需要消耗 ATP，特點(diǎn)是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè) 。 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分類和 影響因素： – 膜上還存在多種離子通道（ ion channel protein）可分別選擇性地與 Na+、 K+、 Ca+結(jié)合形成通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差移動(dòng)。 ? 3) 易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion)又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)（ carrier transport）是通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì) —— 通透酶（ permease）幫助而擴(kuò)散。 藥物的解離常數(shù) （ Ka） ?pKa值 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分類和 影響因素： ? 2) 濾過 (filtration) ：水 溶擴(kuò)散 （ aqueous diffusion） 是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物 。 ? 1) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (simple diffusion) 又稱脂溶擴(kuò)散 （lipid diffusion） ， 脂溶性的藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜 。 ? 特點(diǎn) ： ATP。包括吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄過程。 第四節(jié) 藥物的作用機(jī)制 一、藥物的體內(nèi)過程（ ADME) （一）藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) （二）藥物的吸收 （三）藥物的分布和影響因素 （四）藥物的代謝 （五）藥物的排泄。 定量地研究藥物體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律的科學(xué)稱為藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)。 在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，常把吸收和分布稱為處置，而將代謝和排泄稱為消除。 （ 6）安全范圍： 是指最小有效量和中毒量之間的距離。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。 （ 4）治療指數(shù)（ TI）： TI＝ LD50/ED50。 ?半數(shù)中毒量（ TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。 （ 3）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。 （ 1）強(qiáng)度（效價(jià)）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。 強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。 （ 2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。 二、量效曲線 ： 以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。 質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性 表示 。 作用強(qiáng)度 最小有效量 最大治療量 最小中毒量 致死量 常用量 無效量 劑量 安全范圍 治療量 中毒量 極量 最小致死量 量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。 6. 最小中毒量：剛引起中毒的劑量。 4. 極量（ maximum dose） 國家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。 2. 最小有效量