【正文】 ? 從腸道吸收膽固醇的過程中，需膽酸起乳化作用，膽酸被樹脂吸附隨糞便從腸道排出，勢(shì)必影響膽固醇從腸道的消化吸收。 ? 陰離子堿性樹脂在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆的結(jié)合，且這類樹脂在腸道內(nèi)不能被吸收，從而膽酸從腸道的回吸收減少，隨糞便從腸道排出的膽酸增加，由此促使肝細(xì)胞增加膽酸合成。服藥時(shí)可從小劑量開始， l3個(gè)月內(nèi)達(dá)最大耐受量。 ? 具有良好的成本效益比。 ? 病人耐受性好 , 不良反應(yīng)少見 , 不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒、副作用 。 國(guó)際工作組 ,歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指南 , 1998 【 理想降脂藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn) 】 ? 降脂效果尤其降膽固醇效果確切 。 2. 冠心病高危者， 10年內(nèi)患冠心病的危險(xiǎn)性＞ 20％ 。101:207 【 LDLC治療的切分點(diǎn)及治療目標(biāo) 】 患者分類 開始標(biāo)準(zhǔn)（ mg/dl） LDLC目標(biāo)（ mg/dl） 飲食療法 藥物治療 非 CHD ＜ 2種其它危險(xiǎn)因素 ≥ 160 ≥ 190 ＜ 160 非 CHD ≥ 2種其它危險(xiǎn)因素 ≥ 130 ≥ 160 ＜ 130 CHD 或其它 AS癥狀 ≥ 100 ≥ 130 ＜ 100 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993。 ? HDL具有抗炎作用。 ? HDL能顯著地抑制表皮因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增生 , 這種作用與其所含的 Apo AI和 Apo AII有密切的關(guān)系。 ? HDL可能還具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用 , 因而有利于微小血栓的溶解。 ? HDL具有加強(qiáng)前列環(huán)素的作用。而 LDL的聚集體被認(rèn)為更有利于LDL被巨噬細(xì)胞吞噬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 , HDL能消退大鼠飲食源性所致的主動(dòng)脈脂質(zhì)沉著及脂肪條紋。52:9B–12B. Kannel WB. Am J Cardiol 1987。1126:7380. Endothelium Vessel Lumen Monocyte Modified LDL Macrophage MCP1 Adhesion Molecules Cytokines Intima HDL 促進(jìn)膽固醇的外流 Foam Cell 【 HDL在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用 】 100 160 220 HDLC (mg/dL) LDLC (mg/dL) 25 45 65 85 Gordon T et al. Am J Med 1977。 8(11):12117 【 原型 LDL與 oxLDL對(duì)巨噬細(xì)胞作用的比較 】 OXLDL作用 文 獻(xiàn) 誘導(dǎo)單核細(xì)胞綁定粘附到內(nèi)皮細(xì)胞 Watson, . et . Chem. 272, 1359713607 (1997) 仿血小板活化因子 (PAF)作用 Marathe, . et . Chem. 274, 2839528404 (1999) 增強(qiáng)組織因子 (TF)活性 Marathe, . et . Chem. 274, 2839528404 (1999) 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (MSCF)基因表達(dá) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 20392046 (1991) 增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化蛋白 1(MCP1)基因表達(dá) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 20392046 (1991) 增強(qiáng)血管粘附分子 1(VCSM1)基因表達(dá) Cybulsky, . et 251, 788791(1991) 誘導(dǎo)脂肪合成酶 (FAS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Sata, M. et . Clin. Invest. 102, 16821689 (1998) 誘導(dǎo) IL1,IL8表達(dá) Terkeltaub, R. et Thromb. 14, 4753 (1994) 抑制一氧化氮 NO釋放及其保護(hù)內(nèi)皮功能 Murohara, T. et . J. Physiol. 267, H2441H2449 (1994) 增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成 Jimi, S. et 116, 1526 (1995) 促進(jìn) Ca++細(xì)胞內(nèi)流 Thorin, E. et 114, 185195 (1995) 激活核轉(zhuǎn)錄因子 (NFκB) Brand, K. et . Thromb. Vasc. Biol. 17, 19011909 (1997) 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 1(MMP1)表達(dá) Rajavashisth, . et . Biol. Chem. 274, 1192411929 (1999) 【 OXLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的危害作用 】 作 用 MMLDL OXLDL 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集 No Yes 與 ApoB交連形成共軛雙烯 No Yes 與清道夫受體結(jié)合 No Yes 與 LDLR結(jié)合 Yes No 激活炎性因子 Yes No 抑制內(nèi)皮衍生舒張因子 (EDRF) No Yes 免疫抗原性 No Yes 細(xì)胞毒作用 No Yes 趨化血漿單核細(xì)胞 No Yes 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 No Yes 【 MMLDL與 OXLDL作用的比較 】 原型 LDL MMLDL OXLDL LDL氧化修飾程度 對(duì)慢性炎癥的誘導(dǎo)作用 細(xì)胞毒作用 Judith A. et al. Circulation. 1995。泡沫細(xì)胞逐漸增多并融合，形成脂質(zhì)條紋，繼而發(fā)展為成熟的粥樣斑塊。 ? 輕度氧化的 LDL或微小修飾的 LDL(mmLDL)在引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集方面具有啟動(dòng)因子的作用。 ? 血管壁內(nèi)和動(dòng)脈粥樣硬化損傷處的所有主要細(xì)胞都能氧化 LDL, 產(chǎn)生氧化型 LDL(OxLDL)。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關(guān) : 一是依靠?jī)?nèi)皮細(xì)胞 (和血管壁內(nèi)的其他細(xì)胞 )膜上的特異性受體進(jìn)行的主動(dòng)攝取 。105:923927 Lipid Fibrotic Thin Cap Thick Cap Macrophages No Macrophages 【 粥樣斑塊 】 【 oxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用 】 LDL LDL 內(nèi)皮細(xì)胞 管腔 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞 內(nèi)膜 氧化修飾 LDL PDGF FGF MCSF EF1 細(xì)胞增殖、退化 Ross R. N Engl J Med 1999。348:S4S7. Media – T lymphocyte – Macrophage foam cell (tissue factor+) – “Activated” intimal SMC – Normal medial SMC Fibrous cap Intima Lipid core Lumen 【 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu) 】 ? 纖維帽 ? 脂質(zhì)內(nèi)核 【 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu) 】 【 動(dòng)脈粥樣硬化 SMC和 M?中膠原纖維的表達(dá) 】 Galis ZS et al. J Clin Invest 1994。101:27022710. +/+ op/+ op/op Lumen Lipid Core Fibrous cap Shoulder Intima Media Elastic lamin230。92:82648268. Qiao JH et al. Am J Pathol 1997。其中 MCSF負(fù)責(zé)巨噬細(xì)胞的激活、分泌、增殖、聚集和趨化作用。2:275281. LDLR –/– MCP1 +/+ LDLR –/– MCP1 –/– Gu L et al. Mol Cell 1998。 Navab M et al. J Clin Invest 1991。 MCP1可能由動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并受血管壁形成的環(huán)形張力（ cyclic stretch。13:197204. Li H et al. Arterioscler Thromb 1993。 對(duì)家兔大動(dòng)脈內(nèi)皮的研究發(fā)現(xiàn)，致動(dòng)脈粥樣硬化飲食能夠迅速誘導(dǎo) VCAM1的動(dòng)脈內(nèi)皮的表達(dá)。 【 正常的動(dòng)脈血管內(nèi)皮 】 【 動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu) 】 單核細(xì)胞 T細(xì)胞 內(nèi)膜 基底 內(nèi)膜 平滑肌細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 【 ICAM1和 VCAM1】 內(nèi)皮細(xì)胞可合成與分泌粘附分子，如細(xì)胞間粘附分子 1（ ICAM1）和血管粘附分子 1（ VCAM1）。纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子可能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖； ? 斑塊破裂主要在巨噬細(xì)胞最密集部位。 Atherosclerosis Regression Study, STARS) 冠心病藥物治療方案(coronary Drug Project, CDP) 家族性動(dòng)脈粥樣硬化治療研究 (FATS) 監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化消退研究(MARS)無癥狀性頸動(dòng)脈斑塊研究 (ACAPS)老年人降膽固醇計(jì)劃(CRISP)加拿大冠狀動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)試驗(yàn) CAIT)空軍得州克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 北歐辛伐他汀生存研究(4S) 多中心抗動(dòng)脈粥樣瘤研究(MAAS)普伐他汀對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣病變消退影響的研究 (REGRESS) Kuopio動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究 (KAP西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS) 普伐他汀限制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 I (PLAC I)普伐他汀限制冠脈粥樣硬化研究 II(PLACII) 膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(yàn)(CARE)普伐他汀對(duì)缺血性心臟病的長(zhǎng)期干預(yù) (LIPID)世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗(yàn)(WHO Cooperativ Trial) 赫爾辛基心臟研究(Helsinki H art Study, HHS) 吉非羅齊冠心病冠脈造影試驗(yàn)(LOCAT)苯扎貝特對(duì)年青男性心肌梗死后冠心病進(jìn)展影響研究 (BECAIT)【 高脂血癥的國(guó)際大規(guī)模臨床研究 】 從六十年代起 ,一系列的降低血漿總膽固醇 (TC)水平以期減低冠心病 (CHD)發(fā)生率和死亡率的大規(guī)模臨床干預(yù)試驗(yàn)，為臨床血脂的研究和CHD的防治，積累了科學(xué)的依據(jù)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，為使 CHD發(fā)生率與死亡率的下降作出了卓越的貢獻(xiàn)。 Doans J R. et al. JAMA, 1998。治療組首次冠脈事件的發(fā)生率較對(duì)照組下降 37%，致死性或非致死性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率分別下降 40%、 32%。治療：洛伐他汀 20 mg/d； LDLC控制不滿意，洛伐他汀 40 mg/d, 使 LDLC＜ ，隨訪 。 The LongTerm Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（ LIPID） study group. N Engl J Med,1998,339:1349 【 降低膽固醇減少 CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究 】 空軍／得州冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 冠心病一級(jí)預(yù)防研究，對(duì)非冠心病患者且血漿膽固醇水平不升高或輕度升高者進(jìn)行降脂治療觀察。治療組的冠心病死亡率較對(duì)照組降低 24%(P), 各種原因死亡的危險(xiǎn)性降低 22%, 腦血管意外事件減少 19%。治療組(4512例 )給予普伐他汀 40mg/天 , 隨訪時(shí)間中位值為 。研究對(duì)象為 9014例 (男性 7458例 , 女性 1556例 )冠心病患者 (原有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史 ), 年齡 31~75歲 , 總膽固醇～ (155~271mg/dL), 甘油三酯 (445mg/dL)。 治療組的冠心病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對(duì)照組降低 24%, 腦血管意外事件減少 31%, 而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無顯著性差異。隨訪時(shí)間為 5年 (中位數(shù) )。研究對(duì)象為 4159例 (男性 3583例 , 女性 576例 )冠心病患者 (原有心肌梗死史 ),平均年齡 59177。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險(xiǎn)度相對(duì)減低 31％，其中明確的冠心病死亡降低 28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了 22％。平均隨訪 。采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方法 , 對(duì)尚未確診冠心病而有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行研究。同時(shí) , 辛伐他汀治療組總的死亡危險(xiǎn)性降低 30%, 冠心病死亡的危險(xiǎn)性降低 42%。隨機(jī)分為辛伐他汀 (20mg/d)治療組或安慰劑組 ,平均隨訪 （存活者~）。 Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823 【 高脂血癥的國(guó)際流行病學(xué)研究 】 ? 安息日信徒研究 Seventh Day Adventist Study ? 國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化研究方案 International Atherosclerosis Project,IAP ? 斯德歌爾摩研究與巴黎前瞻性研究 Stockholm Study and the ParisProspect