藥物化學(xué)抗生素ppt課件(參考版)
2025-01-08 18:36本頁面
【正文】 ) T h r e o 1 p n i t r o p h e n y l 2 a m i n o p r o p a n e 1 , 3 d i o lD ( ) T h r e o 1 p n i t r o p h e n y l 2 a m i n o p r o p a n e 1 , 3 d i o l合成 O 2 N C O C H 3為起始原料 溴代 ——成鹽 ——水解成胺 ——酯化 ——羥醛縮合 ——選擇性還原 （ 177。D（ ）蘇阿糖型；活性最強 名稱 :1R,2R() N[α (羥基甲基 ) β 羥基 對硝基苯乙基 ]2,2二氯乙酰胺 命名：母核選者以 1， 3丙二醇 或二氯乙酰胺 氯霉素立體構(gòu)型 O 2 N CH CH C H 2 O HN H C O C H C l 2O H﹡ ﹡ O2NOB r2, C6H5C lO2NOB r( C H2)6N4, C6H5C lO2NOB r ( C H2)6N4C2H5O H , H C l , H2OO2NON H2 H C l( C H3C O )2O , C H3C O O N aO2NON H C O C H3H C H O , C2H5O Hp H 7 . 2 7 . 5O2NON H C O C H3H O H2CA l [ O C H ( C H3)2]3, C H3C H ( O H ) C H3O2NO HN H C O C H3H O H2CH C l , H2OO2NO HN H2 H C lH O H2C1 5 % N a O H O 2 NO HN H2H O H2CR e s o l u t i o nO2NO HHHH OH2N123( R )( R )O2NO HHHH OH NOC lC lH123( R )( R )C l2C H C O O C H3, C H3O Hp N i t r o α a m i n o p h e n y l a c e t o n ep N i t r o α a c e t a m i d o β h y d r o x y p h e n y l p r o p a n o n e( 177。 與其他抗生素交叉耐藥小 A：活性強 B:活性小 ,毒性大 C:活性小于 A 紅霉素 A為活性代表； B及 C為雜質(zhì) 1952年發(fā)現(xiàn)，第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色 鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合： 三、紅霉素 性質(zhì)： 堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性 水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定， PH=7穩(wěn)定 脫水環(huán)合： H+下 C9=O和 C6OH發(fā)生脫水反應(yīng) 作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感 缺點： ★ 水溶性差，只能口服 ★ 與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用） ★ 因易在胃中破壞 —將紅霉素脫氧氨基糖 OH成酯： 如琥乙紅霉素（利君沙），可口服 半合成紅霉素 對 C9 =O 、 C6 OH的改造 ?？扇芩釅A 臨床用其堿，成 HCl鹽 O H O OO HC O N H 2OHO HHHNR 1R2R 3R 412345678910 11 12穩(wěn)定性： PH=2 脫水產(chǎn)物（ C6OH； C5α H） O HO HHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HO HO H2HO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HO HHO HNO HOH2NOOC H3HHH HO HH+ H2OOHO HNO HOH2NOHH HO HO HH3C H+A n h y d r o t e t r a c y c l i n e1)在酸性條件下發(fā)生消除反應(yīng) ,失活 PH=26 差向異枸化（ C4N；由 α→β ） 難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻） O HO HHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HO HO HHO HH NO HH OH2NOOH3CHH HO HO HO HHO HNOH OH2NOOH3CHH HO HHO HO HHO HNO HOH2NOOH3CHH HO HH4 E p i t e t r a c y c l i n e2)pH26,C4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化 ,失活 PH＞ 7 成內(nèi)酯（ C環(huán)， C6OH； C11=O ） O HO HHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HO HOHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HO HOOHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HOOHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO HOOHO HNO HOH2NOOH3CHHH HO H3)OH下 C環(huán)開裂 ,失活 五、臨床用缺點：耐藥性嚴(yán)重 吸收不好，血藥濃度低 影響骨骼生長 孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素： 牙齒變黃、骨骼生長抑制 4) 和金屬離子的反應(yīng) 含 OH、 C=O、 =COH等基團(tuán)，可與 Mn+生成不溶 性螯合物 ,如成 Ca、 Mg、 Fe鹽等 ,生成不同色 O HO HHO HNO HOH 2 NOOH 3 CH HH HO HOO HHO HNO HOH 2 NOOH 3 CH HH HO HMn +Mn + C6OH：是不穩(wěn)定 （差向、脫水等） 和吸收差的 主要原因 且不是必須基團(tuán) 去掉 C6OH，強力霉素（去羥基土霉素） 穩(wěn)定性、活性、吸收性均增加 C6CH3： 也不是必須基團(tuán) ,如米諾霉素等； 米諾霉素為 C7 H被二甲氨基取代 ,C6去掉 CH3 和 OH的四環(huán)素結(jié)構(gòu) .活性最強、用于臨床 六、半合成四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造 半合成四環(huán)素類抗生素 (Doxycycline) (Minocycline) 第五節(jié) (Macrolide Antibiotics) 50年代 :紅霉素 一、大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程 70年代 :螺旋霉素 ,交沙霉素 ,琥乙紅霉素 80年代 :羅紅霉素 ,阿奇霉素 ,克拉霉素 OOOH OO HO HOOOOO C H3O H
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