【正文】 ? 在其他方法療效不佳時應(yīng)用益賽普治療仍可取得較佳的效果。 臨 床 應(yīng) 用 ? 治療期間不會出現(xiàn)免疫抑制藥、糖皮質(zhì)激素等藥物常見的不良反應(yīng)，病人耐受性好。 ? 25mg biw或 50mg qw均可。一般建議 12周為 1個療程。接受該劑量持續(xù)治療 24周的患者病情穩(wěn)定直至 48周后，甚至在劑量減至 25毫克時仍能很好維持療效。 治療紅皮病性銀屑病 ? 國外報道依那西普（益賽普同類產(chǎn)品）治療紅皮病型銀屑病效果較好，治療 12周 PASI75改善的患者達 50% 患者P A S I 7 5 改善情況50%60%44%46%48%50%52%54%56%58%60%62%12WK 24WK患者P A S I 7 5 改善情況治療膿皰性銀屑病 ? 國外案例報道：益賽普（通用名為依那西普）有效治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病 ? 傳統(tǒng)方法無效的 36例 GPP患者接受依那西普治療，皮下注射依那西普 50mg/次，每周 1次，共 48周。 ? 銀屑病患者體內(nèi)存在免疫異常，以受累皮損部位和血清中炎癥前細胞因子 TNFα 水平與活性增高為特征， 治療銀屑病 ? 12周臨床試驗結(jié)果： MTX （ N＝ 66） 益賽普 （ N＝ 60） 12周 有效率（％） PASI50 PASI75 PASI90 PASI（ 銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)）： 評定銀屑病的體表受累面積和對紅斑、浸潤、脫屑的評分。 ? 肝腎功能損害者： ? 15例腎功衰， 9例肝衰，藥代動力學(xué)無改變 和其他藥物聯(lián)合使用 ? 和甲氨喋呤聯(lián)合使用： ? 不會改變益賽普的藥代動力學(xué) ? 沒有理由認為常用 RA治療藥物影響益賽普 ? 與糖皮質(zhì)激素類 、水楊酸類及非類固醇類抗炎藥、麻醉劑不具相互作用。 185 ng/ml 177。 6 h 69 177。 ml/h 160 177。 30 表管分布容積 VC/F 177。 3 h 消除半衰期 T1/2K 74 177。 h1 消除速率常數(shù) K 177。 ? 益賽普是中國唯一經(jīng)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑。 依那西普（ Etanercept） ? 商品名：益賽普 ? 通用名：注射用重組人 Ⅱ 型 TNFα 受體抗體融合蛋白。 依那西普（ Etanercept） 依那西普 (Etanercept)是一個包含有 TNF受體與 IgG抗體 Fc段結(jié)合的融合蛋白。 Efalizumab Efalizumab是抗 CD11a抗體，它結(jié)合在白細胞功能伴隨抗原的 α亞單位，而抑制 T細胞活性。 TNF在銀屑病中的角色 ? TNF是引起多種破壞效應(yīng)的炎癥前介質(zhì) ? 在銀屑病 患者體內(nèi) ， TNF水平顯著升高，耗盡了天然的可溶性 TNF受體 ? TNF與細胞表面的受體結(jié)合，引發(fā)炎癥過程 治療銀屑病的生物制劑 Adalimumab Adalimumab是人 IgG單克隆抗體，其靶位點是 TNFα，目前認為其在銀屑病發(fā)病機理中發(fā)揮重要作用。 ? 兩種 TNF的分子量為 51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性 TNF的生物學(xué)活性 1 殺瘤、抑瘤作用 （ 1）直接殺傷或抑制腫瘤細胞 （ 2）激活 NK細胞和巨噬細胞，間接發(fā)揮作用 （ 3）損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 免疫調(diào)節(jié)作用 （ 1）刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如 IL IL IL8等 （ 2）增強 T、 B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （ 3）增強 Tc細胞對靶細胞的殺傷活性 TNF的生物學(xué)活性 3 促進炎癥反應(yīng) （ 1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達細胞間粘附分子－ 1（ ICAM1) （ 2）分泌 IL IL8等炎癥分子和趨化因子 （ 3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能 4 抗病毒作用 （ 1）類似于 IFN的作用 （ 2）直接殺傷病毒感染細胞 TNF的生物學(xué)活性 5 致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì) (1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 （ 2）刺激巨噬細胞釋放 IL1 6 引發(fā)惡液質(zhì) 由 TNF?引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血 TNF和 TNF受體 TNF受體（ TNFR） ： 跨膜受體： I型（ 55KD） II型（ 75KD） 可溶性受體： 人 TNFα和 TNFR的親和力較高 兩型 TNFR的膜外區(qū)均可脫落 保留結(jié)合 TNFα的活性 腫瘤壞死因子是一種在炎癥性和自身免疫性疾病中具有重要意義的細胞因子 TNF? 自 身 反 應(yīng) 性 炎 癥 小關(guān)節(jié) 類風(fēng)關(guān) 脊柱關(guān)節(jié) 強直性脊柱炎 皮膚 銀屑病 腫瘤壞死因子對各種細胞的影響 細胞類型 TN F ? 的作用 效應(yīng) 巨噬細胞 增強促炎細胞因子表達 增強趨化因子表達 促進炎癥、關(guān)節(jié)腫脹 角質(zhì)形成細胞 促進增生 誘發(fā)鱗屑和皮膚增厚 內(nèi)皮細胞 增強粘附分子表達 增強 VEG F 表達 促進白細胞浸潤入皮膚和關(guān)節(jié) ， 增強血管生成和紅斑 滑膜細胞（纖維母細胞樣） 增強金屬蛋白酶的合成 關(guān)節(jié)軟骨退化 T 淋巴細胞 增強促炎細胞因子的表達 增強核轉(zhuǎn)錄因子的活化 激活 T 細胞 促進炎癥 Goffe B, Cather JC. Etanercept: An overview. J Am Acad Dermatol. 2022。 分類和名稱 ? 1 淋巴因子 : IL 1 1 1 TNF?、 IFN ? 2 單核因子 :IL1 、 TNF?、 IFN? 細胞因子的功能分類 ? 白細胞介素 (interleukin, IL) ? 干擾素 (Interferon, IFN) ? 集落刺激因子 (colony stimulating factor, ? CSF) ? 腫瘤壞死因子 (Tumor necrosis factor,TNF) ? 生長因子 (Growth factor, GF) ? 趨化因子 (chemokine CK) 細胞因子的作用特點 1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無抗原特異性和 MHC (major histopatibility plex) 限制性 2 通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強 3 發(fā)揮效應(yīng)的多效性 4 發(fā)揮效應(yīng)的重疊性 5發(fā)揮效應(yīng)的拮抗性、協(xié)同性、增強性和網(wǎng)絡(luò)性 6具有雙重作用： （ 1）有利：免疫調(diào)節(jié)、促進造血、抗感染，抗腫瘤 （ 2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤 腫瘤壞死因子 (Tumor necrosis factor,TNF) ? 可以直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的細胞因子。 ? 關(guān)節(jié)病性銀屑病 —— 非甾體類抗炎藥、 MTX、來氟米特、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、生物制劑、支持治療、聯(lián)合治療。 ? 膿皰性銀屑病 —— 維 A酸類、 MTX、環(huán)孢素、光療法、光化學(xué)療法、生物制劑、支持療法、聯(lián)合療法。 銀屑病治療原則 ? 正規(guī) ? 安全 ? 個體化 各型銀屑病治療方案 ? 輕度銀屑病 —— 外用藥治療為主，可考慮光療，必要時內(nèi)用藥治療，但必須考慮可能的藥物不良反應(yīng)。由于中國人口基數(shù)較大，故銀屑病患者絕對數(shù)較多，且正在逐年增加。 生物制劑治療中 重度銀屑病 銀屑病發(fā)病率 ? 銀屑病是一個慢性皮膚病，發(fā)病患者約占世界人口的 %以上。 ? 普特彼 174。 ? %普特彼 174。適應(yīng)癥 ? ≥ 2歲兒童和成人 ? %普特彼 174。間歇性長期治療前后比較 治療前 治療 18個月 %*普特彼 174。軟膏 %普特彼 174。有效逆轉(zhuǎn) 外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮 長期使用外用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚萎縮 轉(zhuǎn)換為普特彼 174。44(Suppl1) with permission from Mosby, Inc. %普特彼 174。治療后的皮膚改變 基線 治療 6個月后 Reitamo et al. Arch Dermatol 2022 %普特彼 174。 F = 成纖維細胞 Kyll246。 D = 真皮 。單一治療 正常皮膚 長期皮質(zhì)類固醇治療 長期普特彼 174。 臨床研究結(jié)果 ? 他克莫司吸收極少，即使是大面積使用 ? 隨著皮膚的愈合，他克莫司血藥濃度進一步下降 ? 無系統(tǒng)蓄積 ? 可檢測到的血藥濃度是一過性的 。的作用機制 其它免疫相關(guān)的細胞 ? 對表皮抗原遞呈細胞（朗罕氏細胞和 IDECs） ? 下調(diào) FcεRI 和 MHC I/II類分子表達 ? 降低表皮樹枝狀細胞刺激活性 ? 對嗜酸性粒細胞 ? 降低細胞增殖和生存能力 ? 抑制 IL IL8和 GMCSF的產(chǎn)生 ? 對嗜堿性粒細胞 /肥大細胞 ? 抑制細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放 他克莫司在 AD中還有哪些潛在的作用 ? ? 由于他克莫司可通過細胞因子調(diào)控 AMP的產(chǎn)生， 從而減少金黃色葡萄球菌的定植。作用機制 Calmodulin: 鈣調(diào)素 Calcineurin: 鈣調(diào)磷酸酶 NFAT: 活化 T細胞核轉(zhuǎn)錄因子 普特彼 174。(口服 /注射劑 )廣泛應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域抗排斥治療 他克莫司化學(xué)分子機構(gòu) 他克莫司分子量 =822道爾頓，屬大環(huán)內(nèi)酯類化合物 普特彼 174。 化學(xué)通用名 他克莫司 (Tacrolimus) 藤澤公司研究名 FK506 ? 他克莫司于 1984年由藤澤藥品有限公司的研究人員發(fā)現(xiàn)。命名 中文商品名 普特彼 174。) 大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 : 普特彼 174。 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 ? 他克莫司 ? 吡美莫司 ?普特彼 174。研究表明，RAMBA可作為新型抗癌劑用于治療不同類型的腫瘤。實驗過程中不良反應(yīng)偶發(fā)且程度輕，患者能較好的耐受。一項研究： 17例嚴重痤瘡口服他拉羅唑 1mg /日，連續(xù) 12周后炎性皮損評分下降 %，非炎性皮損下降 58,3%，全部皮損下降76%。研究證明：利羅唑乳膏可以作為治療遺傳性魚鱗病的藥物。 ? 魚鱗病 :利羅唑是目前唯一被美國食品藥品管理局和歐委會批準(zhǔn)的 RAMBA類藥物，用于治療先天性魚鱗病。推測延長治療周期