【文章內(nèi)容簡介】 20余年 ，越來越廣泛地應(yīng)用于各類角化性皮膚病等其它皮膚病的治療 ， 為許多難治性皮膚病提供了新的治療途徑 。 維甲酸類化合物分類 第一代 非芳香族維甲酸 全反式維甲酸 （ ATRA） 13順維甲酸或異維 A酸 （ 13cisRA) 9順維甲酸 (9cisRA) 第二代 單芳香族維甲酸 依曲替酯或阿維 A酯（ tigason） 依曲替酸或阿維 A（ ncotigason） 第三代 多芳香族維甲酸 芳維甲酸已脂或阿羅神（ aroshen） 阿達(dá)帕林 （ Adapelene) 他扎羅汀或倍扎羅汀 （ Bexarotene， LGD1069, Targretin) Arotinoid或 Ro150778 維甲酸受體 維甲酸受體（ retinoic acid receptor RAR） 維甲酸類受體（ retinoic X receptor RXR） 表皮全層表達(dá) RXRα RXRβ RARα RARγ 其中 RXR水平比 RAR高 5倍 成纖維細(xì)胞的表達(dá)類似表皮細(xì)胞 毛囊和皮脂腺細(xì)胞均主要表達(dá) RARγ 和 RXRα 維甲酸的主要藥理作用 ? 調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖、分化 ? 抗增生、抗腫瘤作用 ? 調(diào) 節(jié) 免 疫 ? 抑制皮脂分泌 ? 抗炎作用 ? 其它作用 各種維甲酸的治療指數(shù)比較 維甲酸 高 VitA（ mg/kg） 抗乳頭瘤作用（ mg/kg） 治療指數(shù) 全反式維甲酸 80 400 80/400= 13順維甲酸 400 800 400/800= 阿維 A酯 50 25 50/25= 阿維 A 100 50 100/50= 莫維 A胺 100 50 100/50= 芳香維甲酸已酯 三代維甲酸比較 一般療效： 依曲替酯 13順維甲酸 全反式維甲酸 抗乳頭瘤作用： 芳香甲乙酸 依曲替酯 全反式維甲酸 13順維甲酸 副作用： 13順維甲酸 全反式維甲酸 依曲替酯 芳香甲乙酸 主要臨床應(yīng)用進(jìn)展 ? 銀屑病 ? 角化性皮膚病（魚鱗病，毛囊角化病，汗管角化 癥，毛發(fā)紅糠疹） ? 痤瘡 ? 腫瘤與癌前病變 ? 日光性皮膚病與美容治療 ? 其它疾?。? 瘢痕疙瘩，硬皮病，光澤苔癬， DLE， SCLE，扁平苔癬，皮膚淀粉樣變，酒渣鼻，掌跖膿皰病，扁平疣等皮膚病。 日光性皮膚病及美容治療 ? 維甲酸是強(qiáng)有力的細(xì)胞增殖 、 分化 、 基因表達(dá)的生物調(diào)節(jié)劑 ， 對表皮 、 真皮的老化性損傷有較長遠(yuǎn)的影響 ， 具有抗氧化 、 脫色 、 溶解角質(zhì)作用 ， 主要用于皮膚老化和皮膚日光性老化 ， 對雀斑 、 黃褐斑也有一定療效 。 ? 長期應(yīng)用全反式維甲酸霜能使光老化皮膚的臨床癥狀和病理變化發(fā)生改變 ， 修復(fù)許多結(jié)構(gòu)改變和紊亂 ， 使原有損害好轉(zhuǎn)或消退 ， 并可預(yù)防老化 。 ? 有人報(bào)告外用全反式維甲酸 （ %～%） 3個(gè)月以上可使皮膚細(xì)小皺紋明顯減少 ， 顏面斑狀色沉消退 ， 雀斑減輕 ， 黃褐斑消退 ， 皮膚粗糙度降低 。 ? 組織學(xué)上見表皮顆粒層增厚 ， 黑素減少 ，細(xì)胞及細(xì)胞周圍某些結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 。 故主張%～ %全反式維甲酸配成晚霜或潤膚霜使用 ， 可防治皮膚老化 ， 使皮膚變?nèi)崮?，達(dá)到美容效果 。 維甲酸的副作用及注意事項(xiàng) ? 皮膚 、 黏膜 、 甲 、 毛發(fā)的影響 皮膚干燥：面部紅斑 、 掌跖脫屑 、 皮膚萎縮 、 光敏 感 、 皮膚脆性增加 、 瘙癢 、 感覺異常等 。 黏膜干燥：口干 、 鼻干 、 唇炎 、 口角炎 、 鼻出血 、 鼻 炎及結(jié)膜炎等 。 甲改變：甲剝離 、 甲營養(yǎng)不良 、 甲溝炎等 。 毛改變：毛囊炎 、 毛發(fā)脫落 。 ? 致畸性： 致畸主要發(fā)生在懷孕前 3個(gè)月內(nèi)的服藥者，主要表現(xiàn)為脊椎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟畸形，發(fā)生率約占 25%，胚胎毒性主要出現(xiàn)流產(chǎn)和死胎。 ? 避免措施： 孕婦禁用，以防致畸。 應(yīng)用維甲酸類的婦女，應(yīng)在用藥前 1～ 2月至停藥后 3～ 6個(gè)月內(nèi)采取避孕措施。如用阿維 A，則應(yīng)在治療前 4周，治療期間及停藥 2年內(nèi)，嚴(yán)格避孕。 ? 哺乳期禁用或慎用：有研究證實(shí)應(yīng)用維甲酸后 ， 乳液中存在相當(dāng)于 %的原藥力 。 ? 肝臟： ? 長期用藥可有肝功能異常 ， 堿性磷酸酶 、 轉(zhuǎn)氨酶一過性升高 ， 發(fā)生率在 14～ 28%之間 ， 程度多為輕中度異常 ， 停藥可恢復(fù) ， 一般無持續(xù)毒性 ， 但也有報(bào)告引起脂肪肝的 。 ? 依曲替酯對肝臟有不一致的毒性 ， 它通過門脈吸收 ， 膽道代謝為葡萄糖 β 視黃苷酸 ， 隨膽汁排泄 ， 它主要存在于肝脂肪及其它部位脂肪組織中 。 ? 處理對策： 用藥 1月后查肝功，以后每 3月復(fù)查一次，如發(fā)現(xiàn)異常值超過正常 2倍以上，且持續(xù)存在（ 1周）則應(yīng)停藥。治療期間忌酒，低脂飲食，必要時(shí)服藥。 ? 肌肉骨骺影響： 長期用藥可引起骨肥大，骨膜、韌帶及肌腱鈣化，兒童會出現(xiàn)骨骺提前閉鎖，骨生長延遲，骨質(zhì)疏松等，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)炎及肌張力增高等。 處理對策： 7歲以下兒童盡量避免使用，長期用藥應(yīng)每6～ 12月定期進(jìn)行 X線檢查，主要查脊柱及長骨改變，注意骨骼、身高及生長率的變化。 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 可引起頭痛、頭昏、抑郁癥，出現(xiàn)強(qiáng)直，步態(tài)不穩(wěn)及假腦瘤改變。 ? 其它副作用： 眼睛：眼痛、畏光、視力障礙、流淚、 白內(nèi)障、 夜視力下降等。 消化道：惡心、腹痛、便秘、腹瀉、里急后重、 胰腺炎、消化不良等。 全身情況：頭痛、疲乏無力、發(fā)熱、肌無力、食 欲增加、性欲減退等。 實(shí)驗(yàn)室改變：尿酸、 BUN、血象異常。 一般來說不良反應(yīng)與藥物用量相關(guān)，除骨骼系統(tǒng)影響為不可逆反應(yīng)外，其余不良反應(yīng)均可在停藥后消失或恢復(fù)正常。 維 A酸代謝阻斷劑 ? 維 A酸（ RA）在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增值等方面發(fā)揮著效應(yīng)。 RA類藥物已應(yīng)用于角化異常皮膚病、光老化性皮膚病及多種腫瘤的治療。但此類藥物存在的不良反應(yīng)，如致畸性、高血脂、 RA類皮炎等受到限制。 ? RA代謝阻斷劑 (RAMBA)：可以暫時(shí)升高組織中的 RA水平，在局部產(chǎn)生 RA類藥物效應(yīng)，在保證療效的同時(shí)，較好地解決 RA類藥物的不良反應(yīng)。 維 A酸代謝阻斷劑的阻斷途徑 ? 維 A酸的體內(nèi)代謝： 視黃醇 → 視黃醛 → RA 細(xì)胞色素 P450依賴酶 (CYP)分解 ↓ 4OHRA 氧化還原酶氧化 ↓ 4oxoRA RAMBA ‖ CYP轉(zhuǎn)化 ↓→ 延緩 RA的血清清除率，提高細(xì)胞內(nèi) RA 濃度（ RA在組織中水平的調(diào)節(jié)可以 限制全身毒性 ) 代謝終產(chǎn)物 維 A酸代謝阻斷劑 ? 早期 RAMBA克霉唑和酮康唑等無特異性抑制 CYP26的作用。 ? 利羅唑（ liarozole） 為代表的細(xì)胞色素 P450抑制劑，已成為評價(jià) RAMBA的標(biāo)準(zhǔn)。利羅唑是一種咪唑類的衍生物，它沒有第一代 RAMBA的抗真菌作用，但能特異性地抑制 CYP26，增強(qiáng)內(nèi)源性 ATRA水平，降低血漿 ATRA的清除率。 ? 利羅唑 以競爭方式抑制表皮 CYP26和睪丸微粒體中的CYP17以及抑制一些其他的細(xì)胞色素 P450依賴的甾類生物合成反應(yīng)。 ? 利羅唑 主要用于治療角化過渡性疾病和腫瘤。 維 A酸代謝阻斷劑 ? 新合成的二種苯并噻唑胺： 他拉羅唑 （ talarozole） :利羅唑的衍生物 , 它的效力是利羅唑的 750倍之多。它可劑量依賴性、高度選擇性抑制 CYP26. R116010（他拉羅唑的二甲氨基衍生物 ) 為第二代的 RA代謝阻斷劑，不僅可以抑制 RA在腫瘤細(xì)胞中的代謝，與 RA結(jié)合后還可以增強(qiáng) RA介導(dǎo)的抗增殖活性。 特點(diǎn)：選擇性強(qiáng)，藥效高。 維 A酸代謝阻斷劑在皮膚科的應(yīng)用 ? 銀屑?。?RAMBA增加細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性 RA的水平，使上皮細(xì)胞正常增生和分化，因此，可治療銀屑病。利羅唑在降低銀屑病嚴(yán)重評分方面的效力與阿維 A相似，其最低有效劑量為75mg/次， bid，這一劑量作為治療掌跖膿皰病的推薦劑量?？诜_唑的不良反應(yīng)輕微，主要為瘙癢癥、唇炎、干燥癥及高血脂癥。 ? 他拉羅唑比利羅唑更具有選擇性和有效性，可以更小的劑量治療斑塊狀銀屑病。 6例斑塊狀銀屑病患者口服他拉羅唑 1mg／次／日，治療 8周，斑塊嚴(yán)重性降低了 34%。推測延長治療周期和加大劑量可能會增加他拉羅唑的療效。該藥不良反應(yīng)程度均較輕，且耐受性較好。 ? 魚鱗病 :利羅唑是目前唯一被美國食品藥品管理局和歐委會批準(zhǔn)的 RAMBA類藥物，用于治療先天性魚鱗病。比較利羅唑（ 75mg/次， 2次 /日 )與阿維 A（ 35mg /日 )治療魚鱗病 12周的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療前利羅唑治療組的病情較阿維A組重，但療效更明顯，同時(shí)不良反應(yīng)也更少且程度輕，主要為口唇干燥及皮膚病癥。研究證明：利羅唑乳膏可以作為治療遺傳性魚鱗病的藥物。 ? 痤瘡： 他拉羅唑因?yàn)?RA作用于表皮和皮脂腺細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)及抗炎作用，對皮脂分泌 /產(chǎn)生過盛的痤瘡也有治療作用。一項(xiàng)研究： 17例嚴(yán)重痤瘡口服他拉羅唑 1mg /日，連續(xù) 12周后炎性皮損評分下降 %，非炎性皮損下降 58,3%，全部皮損下降76%。治療結(jié)束后 4周，皮損仍在好轉(zhuǎn)，證明藥效持續(xù)發(fā)揮。實(shí)驗(yàn)過程中不良反應(yīng)偶發(fā)且程度輕，患者能較好的耐受。 ? 其他皮膚?。?根據(jù) RAMBA的藥理和藥代動(dòng)力學(xué)，RAMBA同樣可用于治療對 RA類藥物有積極反應(yīng)的其他皮膚病，如慢性手部 (增生性）濕疹、光老化、年齡相關(guān)性色素沉著和光化性角化病等。研究表明，RAMBA可作為新型抗癌劑用于治療不同類型的