【正文】 研究目的：本課題以實驗小鼠為研究對象，研究酒精對小鼠的條件位置偏愛效應，并對進行行為學研究，以進一步研究藥物成 癮機制。 因此，對于酒精成癮的臨床研究有著重大的現(xiàn)實意義。酒精會對記憶，決斷和身體反射產(chǎn)生影響，并能導致酒醉和昏睡，有時還會出現(xiàn)惡心。伽馬氨基丁酸神經(jīng)原的紊亂和體內(nèi)的阿片物質(zhì)（抗焦慮、抗病痛）的分泌會導致多巴胺的急劇分泌。在大腦中，乙醇會破壞神經(jīng)原細胞膜，并會不加區(qū)別地同許多神經(jīng)原受體結(jié)合。如“ 20xx 年 12月 16日”或“ 20xx1216”。31(47):1694116948. [12].Dickinson CL. Altered ambient temperature and ethanolinduced conditioned place preference in mice [J].Alcohol,1998,16(1):1318. [13].Lalumiere RT . Neural circuit petition in cocaineseeking: roles of the infralimbic cortex and nucleus accumbens shell. ur J Neurosci. 20xx Feb,35(34):614622. [14].Ciccocioppo R,Panocka I,Froldi B,et induces conditioned place preference in geically selected alcoholpreferring rats[J].Paychopharmacology (Berl),1999,141(3):23524l. [15].鄧慧瓊 ,周旭輝 ,張登科 ,等 .條件性位置實驗方法及非傾向性實驗設計在藥物依賴研究的應用 [J].中國藥物依賴性雜志 ,20xx,15:811. [16].常崇旺等 :術治療阿片類藥物成癮的長期療效 [J].微侵襲神經(jīng)外科雜志 20xx年 02月 20日第 16卷第 2 期 .345347. 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Neurons of human nucleus Aug。 AMPA受體還可通過激活胞內(nèi)的 MPAK信號通路及參與激活核內(nèi)的 cREB導致神經(jīng)元的可塑性改變參與藥物成癮的形成和發(fā)展。一方面，成癮性藥物可能直接作用于 AMPA受體，導致突觸后膜去極化，進而激活 NMDA受體，引起鈣離子大量內(nèi)流，導致細胞內(nèi)一系列激酶系統(tǒng)激活；另一方面，成癮性藥物作用于突觸上的阿片受體、多巴胺轉(zhuǎn)運體、 NMDA受體等，通過激動受體下游的蛋白激酶如 PKA、 PKc、 caMKⅡ等，進而磷酸化 AMPA受體，改變 AMPA受體的功能；同時，胞漿內(nèi)的蛋白激酶調(diào)節(jié)核內(nèi)的靶基因如 Narp、 △ fosB等通 過基因轉(zhuǎn)錄及翻譯的蛋白進而調(diào)節(jié) AMPA受體的表達或作用于 AMPA受體相關蛋白，調(diào)節(jié) AMPA受體的導引、插入等。這些實驗結(jié)果提示， NARP可能 通過調(diào)節(jié) AMPA受體參與藥物成癮進程。美國芝加哥醫(yī)學院 wolf等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠額葉皮質(zhì) NARP水平與大鼠對新穎環(huán)境的運動作用密切相關，揭示其可能涉及藥物濫用的個體易感性舊。這些事實都表明，△ FosB可以通過調(diào)節(jié) AMPA受體介導突觸可塑性改變進而參與藥物成癮的形成和維持。 藥物成癮過程中核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 對 AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 許多成癮性藥物可誘導 △ FosB，其激活的 mR NA并不穩(wěn)定，但是 △ FosB蛋白一旦形成，其在腦內(nèi)會保持相對較長的時間， △ FosB表達增加可使可卡因和嗎啡的運動反應和獎賞效應增強，推斷△ FosB對長時間戒斷后復吸能起持久的分子開關作用。同時，有研究認為，谷氨酸釋放增加所導致的 CaMKII激活是導致神經(jīng)元敏感化必不可少的機制之一。近年來 CaMKⅡ 在藥物依賴中的作用也引起人們的重視。美國哈佛醫(yī)學院Yukhananov等研究發(fā)現(xiàn)， PKC基因敲除小鼠植入嗎啡丸劑后，其耐受性與原型小鼠相似，但缺乏納絡酮誘發(fā)的戒斷癥狀。 PKC可以磷酸化 GluRl上的 S83l和 GluR2上的 S863和 S880，進而調(diào)節(jié) AMPA受體功能。 湖北科技 學院本科畢業(yè)論文： 酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 第 23 頁 共 34 頁 藥物依成癮過程中胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)對 AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 許多年前人們就研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可以通過激活胞內(nèi)的 PKA，在腦內(nèi)的許多區(qū)域如蘭斑(Lc)、 VTA、 NAC、杏仁核、脊髓背角等許多部位均能觀察到 cAMP通路的上調(diào)， PKA抑制劑可有效地阻斷阿片 依賴的形成及戒斷反應。 VTA區(qū)多巴 胺能神經(jīng)元上 GluRl表達增加使 AMPA受體對鈣離子通透性增加，過度增加的細胞內(nèi)鈣離子引起廣泛的病理生理改變。多種成癮性藥物均可導致 VTA區(qū)細胞外的 DA濃度增加， DA通過作用于從皮層或中腦其他結(jié)構(gòu)傳人的谷氨酸能神經(jīng)未梢上 D1受體引起谷氨酸釋放增加，增加的谷氨酸繼而作用于 VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元上谷氨酸能受體 (AMPA和NMDA受體 )，使鈣離子內(nèi)流增加并通過一些細胞內(nèi)機制引起類 LTP的神經(jīng)元的適應性改變。 藥物成癮過程中多巴胺受體對 AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 有許多實驗證據(jù)表明， VTA區(qū) AMPA受體亞單位 GluRl的表達增加可能是引起藥物成癮中的敏感化的主要原因。那么，成癮性藥物是如何調(diào)節(jié) AMPA受體而引起突觸的可塑性改變。這些實驗結(jié)果都提示，在藥物成癮期間， AMPA受體的 功能或 (和 )數(shù)目發(fā)生變化，且與中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元密切相關。最近的研究報道，消除訓練可誘導 NAC殼部神經(jīng)元上 AMPA受體的 G1uRl和 GluR2／ 3亞基表達增加，增加的 GluRl亞基和訓練期間消除的可卡因覓藥行為的水平相一致，這些事實提示我們在 NAC殼部 GluRl可能促進可卡因的覓藥行為的消除。有人使用 GluRl基因敲除和突變的小鼠研究表明，小鼠對嗎啡的耐受減弱且納絡酮激發(fā)的戒斷癥狀減輕。據(jù)報道顯示，在離體試驗中，安非他明、可卡因均可激活中腦 VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元，激活后的多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)為 AMPA受體介導的 EPSC與 NMDA受體介導的 EPSC比值增加，用電生理方法確定此比值增加并非 NMDA受體功能下降，而是由于 AMPA受體功能增強的結(jié)果，多次給藥后則表現(xiàn)為 AMPA受體增加。 湖北科技 學院本科畢業(yè)論文： 酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 第 22 頁 共 34 頁 AMPA受體在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關，參與調(diào)節(jié)學習記憶活動。在各類中樞神經(jīng)元記錄到的 EPSC都包含兩種成分：快速的 AMPA成分和緩慢的 NMDA成分。 AMPA受體的生理功能 興奮性突觸傳遞 突觸釋放的谷氨酸與該細胞或相鄰細胞神經(jīng)末梢上的突觸后受體相互作用，通過突觸后神經(jīng)元iGluRs介導快速興奮性傳遞。 [8]這些位點都在各亞基的 C基末端，由此可見，亞基 C基末端結(jié)構(gòu)域在 AMPA受體磷酸化的過程中起著重要的作用。 AMPA受體的磷酸化的主要 蛋白激酶有 PKA、 PKC、 CaMKII，這些蛋白激酶通過與 AMPA受體亞基上的的位點結(jié)合進而產(chǎn)生磷酸化的作用。每個亞基都有 1個大的 N端、 3個跨膜區(qū)域、 1個形成孔的發(fā)夾結(jié)構(gòu)和 1個位于胞質(zhì)側(cè)的 C端，亞基中的 C基末端對 AMPA受體功能的調(diào)節(jié)有著重要的作用。 AMPA受體是由 GluR14（ GluRAD）四個不同亞基組成的 四聚體，其形成起始于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)各個亞基的合成。起源于海馬、杏仁核和大腦皮質(zhì)的谷氨酸傳出神經(jīng)通過釋放谷氨酸來調(diào)節(jié)腹側(cè)被蓋區(qū) VTA—伏隔核 NAc 獎賞通路。杏仁核等腦區(qū)的突觸傳遞長時程增強（ LTP）也與毒品成癮有關。損傷動物的杏仁核雖然能識別獎賞相關的刺激，但不能記憶與獎賞的聯(lián)系；也不能形成動物對與天然獎賞相關的條件性強化作用。除了上述 DA 和 NE 系統(tǒng)外，杏仁對情感刺激物有定向和記憶作用。正常情況下，由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)