【正文】 236: 589～592.52 Christine CW, Choi DW. Effect of zinc on NMDA receptormediated channel currents in cortical neurons. J Neurosci 1990。 94: 12676～12681.50 Palumaa P, Njunkova O, Pokras L. Evidence for nonisostructural replacement of Zn2 + with Cd2 + in the betadomain of brainspecific metallothionein3. FEBS Lett 2002。 277: 26389～26395.48 Catherine P, Kirschke, et al. ZnT7, a novel mammalian zinc transporter, accumulates zinc in the Golgi apparatus. J Biol Chem 2003。 17: 292～297. 46 Kambe T, Narita H, et al. Cloning and characterization of a novel mammalian zinc transporter, zinc transporter 5, abundantly expressed in pancreatic β cells. J Biol Chem 2002。 99: 7705～7710.44 Gaither LA, Eide DJ. Eukaryotic zinc transporters and their regulation. Bio Metals 2001。 21: 8015～8025.42 Cole TB, Wenzel H J, Kafer KE, et al. Elimination of zinc from synaptic vesicles in the intact mouse brain by disruption of the ZnT3 gene. 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Physiol 1993。 753: 965～972.28 DeLeo JA, Tanga FY, Tawfik VL. Neuroimmune activation and neuroinflammation in chronic pain and op ioid tolerance /hyperalgesia. Neuroscientist 2004。 64: 168～173．26 Christoph T，Schiene K，Engiberger W，et al．The antiallodynic effect of NMDA antagonists in neuropathic pain outlasts the duration of the in vivo NMDA anagonism. Neuropharmacology 2006。 1006: 87～99.24 Ma QP，Woolf CJ．Noxious stimuli induce an NmethylDaspartate receptordependent hypersensitivity of the flexion withdrawal reflex to touch：implications for the treatment of mechanical allodynia．Pain 1995。 l3l: 83～95.22 Brumovasky PR，Hofstetter C，Olson L，et a1．The neuropeptide tyrosine Y 1 R is expressed in interneurons and projection neurons in the dorsal horn and area X of the rat spinal cord．Neuroscience 2006。 86: 163～175．20 Leem JW，Gwak YS，Lee EH，et a1．Effects of iontophoretically applied substance P，calcitonin generelated peptide on excitability of dorsal horn neurons in rats．Yonsei Med J 2001。 452: 101105. 18 Watkins LR, Maier SF. The pain of being sick: implications of immune to brain munication for understanding pain. Annu Rev Psychol 2000。 25: 465～470.16 Hokfelt T, Broberger C, Xu ZQ, et a1. Neuropeptideaan overview. Neuropharmacology 2000。 87: 560～573． 14 Li CY，Song YH，Higuem ES, et a1．Spinal dorsal hemcalcium channel alphadeltal subunitupreguhfion contributes to peripheral nerve injuryinduced tactile alledynia．J NeIlIDBci 2004。 24: 4832～4839． 12 Hi J，Gold MS，Kim CS，et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxinresistant sodium channel，Na ．Pain 2002。 23: 158～166．10 Rashid MH，Inoue M，MA，et a1．Switching of bradykininmediated nociception following partial sciatic nerve injury in mice．J Pharmacol Exp Ther 2004。 51: 175～194． 8 Torebjork HE，hmdberg LE，Iamotte RH．Central changes in processing of input in capsaicin incuced secondary hyperalgesiain humans．J Physiol 1992。 147: 786～793.6 Campbell JN，Meyer RA，Raja SN．Is nociceptor activation by alpha1 adrenoreceptors the culprit in sympathetically mattined pain．APSJ 1992。 47: 619～630．4 Cao H, Zhang YQ. Spinal glial activation contributes to pathological pain states. Neurosci Biobehav Rev 2008。 11: 3013～3025.2 Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain: Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. IASP Press 1994。相信隨著分子生物學(xué)、生理學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，鋅離子及其轉(zhuǎn)運體與NPP相關(guān)性的研究一定會取得突破性的進(jìn)展。三、思考與展望近年來，NPP的病因?qū)W研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，為進(jìn)一步探討NPP的確切發(fā)病機(jī)制以及尋找有效的防治措施提供了可靠的理論依據(jù)。Jo等[54]研究發(fā)現(xiàn)，脊神經(jīng)背根切斷術(shù)后，小鼠痛閾明顯降低，脊髓后角淺層灰質(zhì)尤其是脊髓ⅠⅣ區(qū)的鋅離子明顯減少，推斷鋅可能參與了痛覺的傳導(dǎo)。Peters和Christine等[51,52]發(fā)現(xiàn)，鋅離子能影響NMDA和非NMDA受體的表達(dá)與功能，而后者在傷害性刺激傳導(dǎo)過程中起重要作用。它的生物學(xué)效應(yīng)主要包括抑制神經(jīng)元生長及軸索形成，參與神經(jīng)元再生的調(diào)控、參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程、參與神經(jīng)元及其突觸小泡的Zn2+代謝。高等哺乳動物MT異構(gòu)體分為4大類，即MTMTMT3和MT4。它不但能結(jié)合Zn2+，而且在一定條件下還可釋放Zn2+，以不含Zn2+的硫因 (apoMT) 和含鋅離子的MT互換形式調(diào)節(jié)組織中的鋅的代謝，使游離Zn2+保持在生理水平。金屬硫蛋白(MT)家族作為一種富含半胱氨酸的低分子量蛋白，其組織中的含量與鋅水平密切相關(guān)，并參與機(jī)體鋅的代謝和功能。免疫熒光顯示ZnT7位于高爾基復(fù)合體和細(xì)胞質(zhì)囊泡內(nèi)。ZnT6的表達(dá)受鋅水平的調(diào)節(jié)。通過電鏡觀察發(fā)現(xiàn)hZnT5的免疫反應(yīng)性與內(nèi)分泌顆粒關(guān)系密切，實驗結(jié)果表明ZnT5在將鋅轉(zhuǎn)運到β細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒過程中起著重要的作用[46]。ZnT5幾乎存在于所有被檢測過的人體組織中，但在胰腺中表達(dá)尤為豐富。事實上，ZnT4的mRNA無所不在地表達(dá)，但在乳腺和乳腺衍生細(xì)胞中更為豐富。ZnT4[44]主要富集于乳腺和腎臟中，在大腦中也有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[42,43]ZnT3基因敲除的小鼠其突觸小泡中的鋅耗竭，近一步證實ZnT3將鋅轉(zhuǎn)運進(jìn)入突觸小泡內(nèi)。在腦中，原位雜交技術(shù)顯示，ZnT3存在于海馬和大腦皮層，特別在齒狀回顆粒細(xì)胞的胞體和海馬CACA3區(qū)的錐體細(xì)胞胞體中，超微結(jié)構(gòu)顯示ZnT3蛋白存在于海馬苔蘚纖維的圓形清亮的突觸小泡膜上，這與ZEN神經(jīng)元的分布一致[39,40]，用免疫組化方法和TSQ法對突觸囊泡膜上的ZnT3和囊泡內(nèi)的鋅定量研究發(fā)現(xiàn)，兩者的量呈正相關(guān)。有研究者認(rèn)為，ZnT2相關(guān)的胞內(nèi)囊泡可充當(dāng)體內(nèi)的穩(wěn)定鋅庫，在細(xì)胞內(nèi)有“鋅池”作用。ZnT2[37]在腎臟，小腸和睪丸中表達(dá)，腦中極少，可能具有將鋅離子轉(zhuǎn)運入溶酶體等細(xì)胞器的功能。被標(biāo)記的ZnT1集中在細(xì)胞膜上，推測ZnT1是一個鋅的輸出者，把鋅運出細(xì)胞外。ZnT1基因的表達(dá)可促進(jìn)鋅的外流而使細(xì)胞能在高濃度的鋅的環(huán)境下生長。有文獻(xiàn)報道現(xiàn)已克隆出7個成員即ZnT17。研究表明，ZIP轉(zhuǎn)運蛋白家族可能參與了鋅向細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程[33,34]。不同的跨膜區(qū)都有富含組氨酸的序列，可能認(rèn)為是金屬離子的結(jié)合區(qū)。ZIP家族運載體把鋅從細(xì)胞外或細(xì)胞器的空腔中轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)中，而ZnT家族運載體則是把鋅沿相反方向轉(zhuǎn)運；即，ZnT運載體促進(jìn)鋅從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外間隙或細(xì)胞器內(nèi)。主要包括ZIP (ZrtIrt like proteins) 轉(zhuǎn)運蛋白家族、鋅轉(zhuǎn)運蛋白家族 (Zinc transporter family，ZnTs) 和金屬硫蛋白家族 (Metallothionein, MTs)。（二）鋅穩(wěn)態(tài)的維持正常生理狀態(tài)下，鋅可以在體內(nèi)參與多種生理活動。鋅是人體生長發(fā)育、生殖遺傳、免疫、內(nèi)分泌等重要生理過程中必不可少的物質(zhì)，人體含鋅總量減少時，會引起免疫組織受損、免疫功能缺陷，因此，鋅對于維持機(jī)體的正常生理功能以及正常生長發(fā)育有重要的作用。 二、鋅代謝與NPP（一）鋅的生物學(xué)作用鋅是體內(nèi)不可缺少的微量元素，在細(xì)胞生物中起著穩(wěn)定結(jié)構(gòu)、催化和調(diào)節(jié)的作用，是人體內(nèi)300多種酶和轉(zhuǎn)錄因子的重要組成成分，它直接參與