【正文】 通過柱層析得到主要產(chǎn)物 2,4二氟 6苯胺嘧啶(9)(50%)， mp1279oC； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (s， 1H，嘧啶 C5)， (t， 1H，苯基C4)， (t， 2H，苯基 C3， 5)， (d， 2H，苯基 C2,6)， (s， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： δ 86(d)， 122,125,130,139,(dd)， 166(t)， (dd)。 2,4二氟 6苯胺嘧啶 (9) 將苯胺 ()、 2,4,6三氟嘧啶 (2)()和 碳酸鈉 ()置于乙醇 (20ml)中，將混合物在室溫下攪拌 22h。對于乙酸乙酯： C， ； H， ； N， 。最后得到的主要產(chǎn)物 6()為奶油色固體，得率為 65%，可在 1023oC 下融化； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (t， 2H， CH2NH)， (t， 2H， OCH2)， (t， 1H， HO)， (s，1H，嘧啶 C5)， (t， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： ,(t)， (dd)，(dd)。將混合物的溫度升高至室溫并攪拌一宿。這些研究任務以與 1H 文獻記錄值的對比為基礎。采用類似的方式得到 3 和 4 的混合物 (得率 20 為 81%)，如用 1H 所測定的，二者的比例為 4:1。通過與報道的 MP 和 1H 對比，確定二級餾分 (67%)為 2,4二氨基 6氟嘧啶 (5)。用柱層析法對在減壓條件下蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物進行提純。 2氨基 4,6二氟嘧啶 (3)和 4氨基 2,6 二氟嘧啶 (4) (a)用甲 醇作為溶劑 向盛有在冰浴中冷藏的乙醇 (10ml，含有 1mmol2,4,6三氟嘧啶 (20))的燒瓶中加入過量無水氨。在田納西州諾克斯維爾的加爾布雷斯實驗室進行了元素分析。報告時，所有數(shù)值單位為相對于 TMS 的 ppm。用 QE300 NMR光譜儀或核磁共振譜儀在 300MHz 和 75MHz 下可分別得到 1H 和 13C 光譜。 實驗 熔點未加以調(diào)整。 總之，即使在較低溫度下， 2,4,6 三氟嘧啶 (2)也可很容易地與多種中性親和物質(zhì)發(fā)生反應。 為解決高溫下溶劑分解的問題，用二氧己環(huán)作為溶劑。 2 位取代的同分異構體 8可描述為 C5 碳原子 的一個三聯(lián)體，鄰近位置 4 和 6 上的兩個 CF 鍵。 13C 光譜提供了命名為 9 的結構的最好的證據(jù)。二者的比例為 2:1，類似的與 1 的反應中得到的二者的比例為 9:1。在回流條件下，得到了單基取代苯胺基產(chǎn)物 (對應于 8 和 9)，盡管發(fā)現(xiàn)伴隨有乙氧基對第二個氟的取代反應。嘧啶環(huán)上的較少數(shù)量的氟發(fā)生親核取代反應，而且芳胺不發(fā)生親核取代反應。苯胺與 2 的反應可提供氯與氟取代基之間的反應性的一個很好的對比。 與苯胺的反應 最后，我們決定探索 2 與苯胺的反應。將該樣品加熱至 90oC 使得這兩個信號合并為一個 的信號。發(fā)現(xiàn) C4和 C6 的信號分別為 和 。 因為了與之前報告的類似氯衍生物的化學性進行比較選擇了乙醇胺衍生物 6，我們對重新研究可比較氯衍生物， 4,6二氯 2(2羥乙基 )嘧啶的 13C 光譜比較感興趣。因我們已有很好的證據(jù)可證明乙醇胺取代發(fā)生在 C2上，我們假定酒精質(zhì)子和 N3 之間的分子內(nèi)氫鍵結合在 C4 和 C6 位置生成不同的電子環(huán)境導致了 C4 和 C6 的不同。而 5 位的碳原子實際上是三聯(lián)體，其表明在位置 2 上發(fā)生了取代反應，但是有兩組代表了C4 和 C6 的信號。通過柱層析法得到純凈的 6，通過 1H 和 13C 對該化合物進行特征化。因此使 2 與等量的乙醇胺在乙醇中反應，并在室溫下攪拌一宿，得到 6 和 7 的混合物，二者的比例為 ~2:1，用 H 譜測得得率為 91%(示意圖 1）。在之前的一份報告中，化合物 1 用乙醇胺處理后得到到 4 位單基取代產(chǎn)物和 2 位單基取代產(chǎn)物的混合物，二者的比例為 3:1，總體得率為 77%。因此，似乎是使用極性較小的溶劑可更好地控制簡單的一元胺嘧啶的形成，并 18 可確保多數(shù)為 2 位取代的同分異構物。采用相同的試驗步驟，但是將溶劑換為極性較小的二氧己環(huán)，反應得到 3 和 4 的比例為 4:1，用 H 譜測定的得率為 81%，并且雙取代反應較少或根本沒發(fā)生。在該溶劑中無需加熱反應物使其回流發(fā)生雙取代反應。令人驚奇的是，僅得到 25%的 3 和 4 的混合物。這后一行為與觀察的 1 的反應相同，反應中，供電子氨取代基的出現(xiàn) 使得連續(xù)取代變得更困難。分離得到 3，得率為 56%；而 4 以副產(chǎn)物的形式得到，得率為 8%(示意圖 1)。我們選擇了 1 中曾經(jīng)使用的一些有代表性的親和試劑以便可以與 2 進行對比。 將 2 用于親核 取代反應中的實例整體缺乏的原因在于這一嘧啶的成本較高，并且認為化學性與 1 的類似。這些研究結果與對 1 的取代中 2 位和 4 位之間的反應性形成了鮮明對比。此類反應的一個較早期的研究實例是 2 與氨的反應，反應后主要單基取代產(chǎn)物為含有少量 4氨結構異構 4 的 2氨 4,6二氟嘧啶 (3)(示意圖 1)。 有 人認為相比 1，在親核取代反應中 2,4,6 三氟嘧啶 (2)更具反應性。在親核取代反應條件下，其他脫離基并不具有鹵素原子具有的普遍反應性。單基取代生成帶有氨和乙醇胺的親 2 位取代，而苯胺使得 4 位取代的衍生物生成所需的產(chǎn)品 。導師淵博的知識、嚴謹?shù)闹螌W態(tài)度、誨人不倦的育人精神、高尚的人 格、謙虛豁達的為師風范、求真務實的工作作風，令我終身受益。 (3) 對最終產(chǎn)物 2氨基 4,6二 氟 嘧啶進行 氫譜、 質(zhì)譜分析。 (2) 以三氟嘧啶為原料合成 2氨基 4,6二 氟 嘧啶，考察了反應溫度，反應時間，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。 (1) 以 2,4,6三氯嘧啶 為原料合成三氟嘧啶， 考察了反應溫度，反應時間，壓強，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。 圖 MS 譜圖 圖 1H NMR 13 圖 1H NMR MS 譜圖分析：從圖中可以看出 M+為 609 1H NMR 分析：氫譜 I 中可以看出產(chǎn)品為 2 個化合物的混合物，為氨基取代三氟嘧啶的同分異構體，氨基取代分別在 2位和 4位， 4位取代為主產(chǎn)物；氫譜 II 為分離后譜圖，氫面積之比為 1:2，是目標化合物。由圖 可見，在其他條件不變的情況下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快， 反應濃度較大 但 20min 后產(chǎn)率基本不變 ，反應濃度減少，可能伴有其他產(chǎn)物生成， 因此取 20min 為最佳反應時間。 反應時間對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同時間 對 產(chǎn)率 的影響 No. 1 2 3 4 5 反應時間 min 10 13 15 20 25 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同時間對產(chǎn)率的影響 反應物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應溫度 65oC。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，產(chǎn)率隨溫 2氨基 4,6二 氟 嘧啶度的增加而增大， 活化能活性較高， 但過了65oC 之后，產(chǎn)率有所降低 ，活化能降低，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成，產(chǎn)品分解 。 溫度對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同溫度對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 反應溫度 ℃ 45 55 65 75 85 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同溫度對產(chǎn)率的影響 11 反應物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應時間 2h。由圖 可見，在其他條件不變的情況 下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨反應物配比的增加而增大，在1:1 后產(chǎn)率 略有減少，隨著反應進行，濃度減少，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成 。反應物三氟嘧啶與氨基鈉摩爾配比 1:， 1:， 1:， 1:1， 1: 進行實驗。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 摩爾配比對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 摩爾配 比對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 三氟嘧啶與氨基鈉 反應配比 1: 1: 1: 1:1 1: 產(chǎn)量 產(chǎn)率 % 72..1 10 圖 不用的摩爾配比對產(chǎn)率的影響 反應溶劑 DMSO 20ml。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨壓強的增加而增大，在反應初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但壓強在 后產(chǎn)率 略有降低，可能產(chǎn)品分解，或者將反應物抽走，并伴有其他產(chǎn)物的生成 。 壓強對三氟嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 壓強 MP 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 反應物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2 ,4,6三氯嘧啶 ， 反應溫度 160oC。由圖 可見，在其他條件 9 不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但 2h 后產(chǎn)率 略有降低，時間過長濃度減少，同