【正文】 通過柱層析得到主要產(chǎn)物 2,4二氟 6苯胺嘧啶(9)(50%)， mp1279oC； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (s， 1H，嘧啶 C5)， (t， 1H，苯基C4)， (t， 2H，苯基 C3， 5)， (d， 2H，苯基 C2,6)， (s， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： δ 86(d)， 122,125,130,139,(dd)， 166(t)， (dd)。 2,4二氟 6苯胺嘧啶 (9) 將苯胺 ()、 2,4,6三氟嘧啶 (2)()和 碳酸鈉 ()置于乙醇 (20ml)中，將混合物在室溫下攪拌 22h。對于乙酸乙酯： C， ； H， ； N， 。最后得到的主要產(chǎn)物 6()為奶油色固體，得率為 65%，可在 1023oC 下融化； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (t， 2H， CH2NH)， (t， 2H， OCH2)， (t， 1H， HO)， (s，1H，嘧啶 C5)， (t， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： ,(t)， (dd)，(dd)。將混合物的溫度升高至室溫并攪拌一宿。這些研究任務(wù)以與 1H 文獻(xiàn)記錄值的對比為基礎(chǔ)。采用類似的方式得到 3 和 4 的混合物 (得率 20 為 81%)，如用 1H 所測定的，二者的比例為 4:1。通過與報道的 MP 和 1H 對比，確定二級餾分 (67%)為 2,4二氨基 6氟嘧啶 (5)。用柱層析法對在減壓條件下蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物進(jìn)行提純。 2氨基 4,6二氟嘧啶 (3)和 4氨基 2,6 二氟嘧啶 (4) (a)用甲 醇作為溶劑 向盛有在冰浴中冷藏的乙醇 (10ml，含有 1mmol2,4,6三氟嘧啶 (20))的燒瓶中加入過量無水氨。在田納西州諾克斯維爾的加爾布雷斯實驗室進(jìn)行了元素分析。報告時，所有數(shù)值單位為相對于 TMS 的 ppm。用 QE300 NMR光譜儀或核磁共振譜儀在 300MHz 和 75MHz 下可分別得到 1H 和 13C 光譜。 實驗 熔點未加以調(diào)整。 總之，即使在較低溫度下， 2,4,6 三氟嘧啶 (2)也可很容易地與多種中性親和物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。 為解決高溫下溶劑分解的問題，用二氧己環(huán)作為溶劑。 2 位取代的同分異構(gòu)體 8可描述為 C5 碳原子 的一個三聯(lián)體，鄰近位置 4 和 6 上的兩個 CF 鍵。 13C 光譜提供了命名為 9 的結(jié)構(gòu)的最好的證據(jù)。二者的比例為 2:1，類似的與 1 的反應(yīng)中得到的二者的比例為 9:1。在回流條件下，得到了單基取代苯胺基產(chǎn)物 (對應(yīng)于 8 和 9)，盡管發(fā)現(xiàn)伴隨有乙氧基對第二個氟的取代反應(yīng)。嘧啶環(huán)上的較少數(shù)量的氟發(fā)生親核取代反應(yīng)，而且芳胺不發(fā)生親核取代反應(yīng)。苯胺與 2 的反應(yīng)可提供氯與氟取代基之間的反應(yīng)性的一個很好的對比。 與苯胺的反應(yīng) 最后，我們決定探索 2 與苯胺的反應(yīng)。將該樣品加熱至 90oC 使得這兩個信號合并為一個 的信號。發(fā)現(xiàn) C4和 C6 的信號分別為 和 。 因為了與之前報告的類似氯衍生物的化學(xué)性進(jìn)行比較選擇了乙醇胺衍生物 6，我們對重新研究可比較氯衍生物， 4,6二氯 2(2羥乙基 )嘧啶的 13C 光譜比較感興趣。因我們已有很好的證據(jù)可證明乙醇胺取代發(fā)生在 C2上，我們假定酒精質(zhì)子和 N3 之間的分子內(nèi)氫鍵結(jié)合在 C4 和 C6 位置生成不同的電子環(huán)境導(dǎo)致了 C4 和 C6 的不同。而 5 位的碳原子實際上是三聯(lián)體，其表明在位置 2 上發(fā)生了取代反應(yīng)，但是有兩組代表了C4 和 C6 的信號。通過柱層析法得到純凈的 6，通過 1H 和 13C 對該化合物進(jìn)行特征化。因此使 2 與等量的乙醇胺在乙醇中反應(yīng)，并在室溫下攪拌一宿，得到 6 和 7 的混合物，二者的比例為 ~2:1，用 H 譜測得得率為 91%(示意圖 1）。在之前的一份報告中，化合物 1 用乙醇胺處理后得到到 4 位單基取代產(chǎn)物和 2 位單基取代產(chǎn)物的混合物，二者的比例為 3:1，總體得率為 77%。因此，似乎是使用極性較小的溶劑可更好地控制簡單的一元胺嘧啶的形成，并 18 可確保多數(shù)為 2 位取代的同分異構(gòu)物。采用相同的試驗步驟，但是將溶劑換為極性較小的二氧己環(huán)，反應(yīng)得到 3 和 4 的比例為 4:1，用 H 譜測定的得率為 81%，并且雙取代反應(yīng)較少或根本沒發(fā)生。在該溶劑中無需加熱反應(yīng)物使其回流發(fā)生雙取代反應(yīng)。令人驚奇的是，僅得到 25%的 3 和 4 的混合物。這后一行為與觀察的 1 的反應(yīng)相同，反應(yīng)中，供電子氨取代基的出現(xiàn) 使得連續(xù)取代變得更困難。分離得到 3，得率為 56%；而 4 以副產(chǎn)物的形式得到，得率為 8%(示意圖 1)。我們選擇了 1 中曾經(jīng)使用的一些有代表性的親和試劑以便可以與 2 進(jìn)行對比。 將 2 用于親核 取代反應(yīng)中的實例整體缺乏的原因在于這一嘧啶的成本較高，并且認(rèn)為化學(xué)性與 1 的類似。這些研究結(jié)果與對 1 的取代中 2 位和 4 位之間的反應(yīng)性形成了鮮明對比。此類反應(yīng)的一個較早期的研究實例是 2 與氨的反應(yīng)，反應(yīng)后主要單基取代產(chǎn)物為含有少量 4氨結(jié)構(gòu)異構(gòu) 4 的 2氨 4,6二氟嘧啶 (3)(示意圖 1)。 有 人認(rèn)為相比 1，在親核取代反應(yīng)中 2,4,6 三氟嘧啶 (2)更具反應(yīng)性。在親核取代反應(yīng)條件下，其他脫離基并不具有鹵素原子具有的普遍反應(yīng)性。單基取代生成帶有氨和乙醇胺的親 2 位取代，而苯胺使得 4 位取代的衍生物生成所需的產(chǎn)品 。導(dǎo)師淵博的知識、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、誨人不倦的育人精神、高尚的人 格、謙虛豁達(dá)的為師風(fēng)范、求真務(wù)實的工作作風(fēng)，令我終身受益。 (3) 對最終產(chǎn)物 2氨基 4,6二 氟 嘧啶進(jìn)行 氫譜、 質(zhì)譜分析。 (2) 以三氟嘧啶為原料合成 2氨基 4,6二 氟 嘧啶，考察了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。 (1) 以 2,4,6三氯嘧啶 為原料合成三氟嘧啶， 考察了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，壓強，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。 圖 MS 譜圖 圖 1H NMR 13 圖 1H NMR MS 譜圖分析：從圖中可以看出 M+為 609 1H NMR 分析：氫譜 I 中可以看出產(chǎn)品為 2 個化合物的混合物，為氨基取代三氟嘧啶的同分異構(gòu)體，氨基取代分別在 2位和 4位， 4位取代為主產(chǎn)物；氫譜 II 為分離后譜圖，氫面積之比為 1:2，是目標(biāo)化合物。由圖 可見，在其他條件不變的情況下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快， 反應(yīng)濃度較大 但 20min 后產(chǎn)率基本不變 ，反應(yīng)濃度減少，可能伴有其他產(chǎn)物生成， 因此取 20min 為最佳反應(yīng)時間。 反應(yīng)時間對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同時間 對 產(chǎn)率 的影響 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)時間 min 10 13 15 20 25 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同時間對產(chǎn)率的影響 反應(yīng)物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應(yīng)溫度 65oC。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，產(chǎn)率隨溫 2氨基 4,6二 氟 嘧啶度的增加而增大， 活化能活性較高， 但過了65oC 之后，產(chǎn)率有所降低 ，活化能降低，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成，產(chǎn)品分解 。 溫度對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同溫度對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)溫度 ℃ 45 55 65 75 85 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同溫度對產(chǎn)率的影響 11 反應(yīng)物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應(yīng)時間 2h。由圖 可見，在其他條件不變的情況 下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨反應(yīng)物配比的增加而增大，在1:1 后產(chǎn)率 略有減少，隨著反應(yīng)進(jìn)行，濃度減少，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成 。反應(yīng)物三氟嘧啶與氨基鈉摩爾配比 1:， 1:， 1:， 1:1， 1: 進(jìn)行實驗。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 摩爾配比對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 摩爾配 比對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 三氟嘧啶與氨基鈉 反應(yīng)配比 1: 1: 1: 1:1 1: 產(chǎn)量 產(chǎn)率 % 72..1 10 圖 不用的摩爾配比對產(chǎn)率的影響 反應(yīng)溶劑 DMSO 20ml。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨壓強的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但壓強在 后產(chǎn)率 略有降低，可能產(chǎn)品分解，或者將反應(yīng)物抽走，并伴有其他產(chǎn)物的生成 。 壓強對三氟嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 壓強 MP 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2 ,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)溫度 160oC。由圖 可見，在其他條件 9 不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但 2h 后產(chǎn)率 略有降低，時間過長濃度減少，同