【正文】 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證 2/1/2023 143 * 廠房設(shè)施驗證 ?凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗證 ? 靜壓差的作用 ? 在門 、 窗關(guān)閉情況下 ， 防止?jié)崈羰彝獾奈廴居煽p隙滲入潔凈室內(nèi)； ? 在門開啟時 ， 保證有足夠的氣流向外流動 ， 以便把帶入的污染減小到最低程度 。 對低于 100級 ， 只需Ｍ與UCL任一合格就行 。 ⑤ 藥品的微生物檢查要求 。 2/1/2023 119 * 廠房設(shè)施驗證 ?空氣凈化對潔凈廠房的要求 (1)固體物料的粉碎 、 稱量 、 配料 、 混合 、開口制粒 、 壓片 、 包衣等； (2)固體制劑的顆粒 、 成品干燥設(shè)備使用的凈化空氣； (3)用有機溶媒精制的原料藥的精制 、 干燥工序； (4)工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì) 、 揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序的空氣； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 120 * 廠房設(shè)施驗證 ?空氣凈化對潔凈廠房的要求 、 排風(fēng)的情況 (1)室內(nèi)產(chǎn)生粉塵和有害氣體的工藝設(shè)備； (2)需要消毒滅菌的潔凈室 (如無菌室 )； (3)含有易燃 、 易爆物質(zhì)工序的局部排風(fēng)系統(tǒng) ， 應(yīng)有防火 、 防爆措施； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 121 * 廠房設(shè)施驗證 ?GMP中與廠房設(shè)施有關(guān)的內(nèi)容 98版 GMP規(guī)范有關(guān)廠房設(shè)施的內(nèi)容如下 : 第 830； 附錄：第一節(jié) 總則中的 5； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 122 * 廠房設(shè)施驗證 潔凈廠房確認(rèn) GMP中與廠房設(shè)施有關(guān)的內(nèi)容 潔凈區(qū)排水系統(tǒng) ① 100級區(qū)域內(nèi)不設(shè)地漏 ， 1萬級區(qū)域內(nèi)地漏應(yīng)盡量少設(shè) ， 用無菌地漏 ， 材質(zhì)用不銹鋼； ② 潔凈室內(nèi)與下水系統(tǒng)間有存水彎或水封； ③ 蒸汽凝結(jié)水應(yīng)單獨設(shè)管 ， 防止疏水器的蒸汽背壓串至相鄰房間； ④ 潔凈室地漏型式； 2/1/2023 123 * 廠房設(shè)施驗證 問 題 與 討 論 2/1/2023 124 * 廠房設(shè)施驗證 空 調(diào) 系 統(tǒng) 驗 證 （口服區(qū)域） 2/1/2023 125 * 廠房設(shè)施驗證 ?凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗證 ① 不同藥品生產(chǎn)對空氣潔凈度的要求 (SDA 98版GMP規(guī)范及其附則 )。 ? 藥廠應(yīng)在施工前就確定施工過程中的質(zhì)量控制方法和竣工驗收標(biāo)準(zhǔn)，并以文字的形式告之施工單位，驗收合格后施工單位方可 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 116 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房的內(nèi)裝飾 (與潔凈室相關(guān)內(nèi)容 ) (1)人凈入口 不作為疏散口； (2)門的開啟方向 (有時難以兼顧潔凈要求 )； (3)消防設(shè)施 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 117 * 廠房設(shè)施驗證 ?空氣凈化對潔凈廠房的要求 (1)單向流 (層流 )潔凈室與非單向流 (層流 )潔凈室； (2)高效空氣凈化系統(tǒng)與中效空氣凈化系統(tǒng) 、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)； (3)運行班次和使用時間 (生產(chǎn)安排 )完全不同的潔凈區(qū) 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 109 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (五 )人員與物料凈化 ２ .物料凈化 物流 內(nèi)包傳送到外包兩種情況 (30萬級例 ) ㈠傳輸設(shè)備 (傳送帶 ) ? 可不設(shè)緩沖設(shè)施 (室 ) ? 內(nèi)包有足夠的正壓 ? 不生產(chǎn)時有效措施，保護(hù)潔凈區(qū) ? 驗證資料，數(shù)據(jù)支持 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 110 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (五 )人員與物料凈化 ２ .物料凈化 直接傳送驗證時應(yīng)考慮以下幾點： ? 內(nèi)包 (30萬級 )對外包 (一般區(qū) )的壓差 ? 相接部位的氣流形式和流速 ? 傳送帶跨區(qū)部門的長度 (一般區(qū) )及所處位的潔凈度 ? 傳送帶本身的潔凈度 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 111 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房的內(nèi)裝飾 地面 (1)剛性地面 水磨石 ， 整體性好 、 光滑 、 不易起塵 ， 易擦洗清潔； (2)涂料地面 環(huán)氧自流坪 ， 光滑 、 不易起塵 、 耐腐蝕可擦洗； (3)彈性地面 聚氯乙烯彈性塑料 ， 光滑 、 不起塵 、 耐腐蝕可擦洗 ， 不耐紫外線長期照射 ， 不耐沖擊； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 112 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房的內(nèi)裝飾 墻面 (1)磚墻＋涂料 (乳膠漆 、 仿磁漆 、 油漆 ) (2)板材 (彩鋼板 、 其他材料板 ) 天花板 (1)硬質(zhì) (混凝土 )； (2)軟質(zhì) (輕鋼龍骨＋板抹灰 、 石膏板 ， 彩鋼板 )； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 113 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房的內(nèi)裝飾 門窗 (1)門 要能緊閉 、 平整 、 簡單 ， 原則上朝潔凈級別要求高或室內(nèi)方向開啟； (2)窗 應(yīng)無縫隙 ， 室內(nèi)與墻面平 ， 室外窗臺應(yīng)向下傾斜 ， 不積塵； (3)無菌室門窗 不采用木質(zhì)材料； (4)傳遞窗 (箱 、 柜 、 間 )兩邊的門應(yīng)連鎖 ，密閉性好 ， 易于清潔； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 114 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房的內(nèi)裝飾 ?凈化施工單位的選擇 ? 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的 ,一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位 ,不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司 (那怕曾裝修地過五星級酒店 )。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 106 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (五 )人員與物料凈化 １ .人員凈化 (1)人員凈化內(nèi)容 雨具存放 ﹑ 換鞋 ﹑ 脫外衣 (一更 )﹑ 洗手消毒 ﹑ 穿潔凈工衣 ﹑ 氣閘等 。 ? 不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障 ， 合理的人流 、物流 、 產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向 、 安全門的設(shè)置等等非常簡單的問題 ， 在現(xiàn)實中很少見到較為完善的方案； 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 103 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (三 )工藝生產(chǎn)用房 ? 車間工藝布局中易出現(xiàn)的問題： 生產(chǎn)的設(shè)計應(yīng)提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預(yù)留一定的空間（如設(shè)計 4個壓片室），設(shè)備可按生產(chǎn)需要臨時添加（如投產(chǎn)進(jìn)可上 2臺壓片機）。 目前在固體制劑的生產(chǎn)布局上 ， 國際流行的設(shè)計原則是 ， 采用在一個車間內(nèi)安排一頭 （ 制粒 ） 多尾 （ 片劑 、 膠囊 、 顆粒等 ） 的多條生產(chǎn)線 ， 這樣可僅設(shè)計一套人流 、 物流 、 洗衣 、衛(wèi)生潔具 、 工具清洗和中檢等 。 人 ﹑ 物入口應(yīng)盡量少 ， 進(jìn)出通道 分別設(shè)置 ， 傳 送路線盡量短 。45— 65%RH)； (3)室內(nèi)應(yīng)保持適當(dāng)?shù)男迈r空氣 (氣流組織 ﹑ 補償排風(fēng)和保持正壓 ﹑ 人健康需要 )； (4)工藝過程產(chǎn)生粉塵量大 ﹑ 有毒有害物質(zhì) ﹑ 易燃易爆物質(zhì)工序房間與其他房間呈相對負(fù)壓； (5)生產(chǎn)區(qū)域有恰當(dāng)?shù)恼彰鳎? (6)室內(nèi)噪聲受控； 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 96 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (二 )生產(chǎn)用房的設(shè)置 (GMP防止差錯 ) ◆ 生產(chǎn)用房包含的內(nèi)容 生產(chǎn)區(qū) (各生產(chǎn)崗位 ) 中間庫 (集中 、 分散 、 暫存 、 ) 包裝區(qū) (內(nèi) 、 外包裝 ) 人物流通道 (防止人 、 物混雜 ， 交叉污染 ) 倉貯區(qū) (待驗 、 取樣 、 合格 、 不合格 ) 稱量區(qū) (備料 、 稱量 、 暫存 ) 輔助區(qū) (清洗 、 工具存放 、 工衣洗滌 ) 質(zhì)檢區(qū) (QC) 工程服務(wù)區(qū) (空調(diào) 、 冷凍 、 空壓 、 水系統(tǒng)等 ) 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 97 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (二 )生產(chǎn)用房的設(shè)置 (GMP防止差錯 ) ◆ 生產(chǎn)用房的設(shè)置原則 ? 合理安放設(shè)備和材料并防止遺漏任何生產(chǎn)或控制步驟 ? 合理確定每個生產(chǎn)崗位的位置和面積 [應(yīng)考慮設(shè)備的 大小 、 操作方式 （ 包括加料方式 ） 、 與前后生產(chǎn)工序 的連接方式 （ 如是管道輸送或固體物料使用料桶傳送 ） 、 操作人員多少 、 設(shè)備自動化程度 、 設(shè)備檢修空間 、 設(shè)備 清洗方式等因數(shù) ， 最后確定最小的生產(chǎn)空間 ，這不僅 利于管理 、 減小環(huán)境清潔及消毒 、 更利于節(jié)約能源 ? 潔凈級別相同的房間盡量組合在一起 ， 以便于通風(fēng)管道 的布置合理 。非無菌藥品： 非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 深部組織創(chuàng)傷外用藥品 、 眼用藥品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 93 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100000級 最終滅菌產(chǎn)品： 注射劑的稀配 、 濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接著藥品的包裝材料的最終處理 。 按 SDA 98版 GMP規(guī)范附錄第 2條規(guī)定 ,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū) )的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 88 * 廠房設(shè)施驗證 表一： WHOGMP（ 1992版 ， 2023版草案同歐盟國 1997年 ） 滅菌產(chǎn)品的空氣潔凈分類 廠房選址及總平面布置 微粒的最大允許數(shù) /m3 級別 5 μ m ＞ 5 μ m 浮游菌限度（個 / m ） 換氣次數(shù) / 風(fēng)速 A( 單向流工作臺 ) 3500 0 ＜ 1 垂直層流 m /s 水平 層流 m /s B （ 100 級） 3500 0 ≤ 5 ＞ 20 次 / h C （ 100 0 0級） 350000 2023 ≤ 100 ＞ 20 次 / h D （ 100 00 0級） 3500000 20230 ≤ 500 ＞ 20 次 / h 2/1/2023 89 * 廠房設(shè)施驗證 表二 :中國 GMP(1998年修訂 )潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物的最大允許數(shù)潔凈度級別≥ 0 .5 μ m ≥ 5 μ m浮游菌 / 立方米沉降菌 / 皿100 級 3,5 00 0 5 1100 00 級 350 ,00 0 2,0 00 100 3100 000 級 3,5 00, 000 20, 000 500 10300 000 級 105 ,00 0,0 00 60, 000 1,0 00 152/1/2023 90 * 廠房設(shè)施驗證 表三 :歐盟 GMP1997（ 附錄一 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn) 1995年起要求動態(tài)測試 ) 廠房選址及總平面布置 級別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度動態(tài) 個 /m3 靜態(tài) 動態(tài) ≥0. 5μm ≥ 5μm ≥0. 5μm ≥5μm A* 3 500 0 3 500 0 ＜ 1 B 3 500 0 3 500 0 ≤ 10 C 350 000 2 000 350 000 2 000 ≤100 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 ≤200 注： *垂直層流 , 水平層流 2/1/2023 91 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈