【正文】 2/1/2023 二 00三年十月 國家藥監(jiān)局培訓(xùn)中心 客座專家 中國醫(yī)藥集團公司惠利康高新技術(shù)有限公司 高級工程師 王穎 廠房設(shè)施、設(shè)備 2/1/2023 1 * 廠房設(shè)施驗證 廠房設(shè)施、設(shè)備 ?概述 ?潔凈廠房確認 ? 廠房選址及總平面布置 ? 潔凈廠房與工藝平面布置 ? 潔凈廠房的內(nèi)裝修 ? 空調(diào)凈化對潔凈廠房的要求 ? GMP中與廠房設(shè)施有關(guān)的內(nèi)容 ?空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗證 ?水系統(tǒng)驗證 2/1/2023 2 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 GMP是英文 GOOD MANUFACTURING PRACTICE的縮寫，中文含義為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。它是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，是制藥企業(yè)必須遵循的管理制度。 2/1/2023 3 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 GMP包含的主要內(nèi)容： ? 硬件 ?廠房設(shè)施 ?設(shè)備（生產(chǎn)設(shè)備 /檢驗設(shè)備） ? 軟件 ? 管理標準 ? 技術(shù)標準 ? 操作標準 記錄 2/1/2023 4 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 藥品生產(chǎn)過程中非常常見的錯誤 ? 交叉污染、污染 ? 混淆 ? 人為差錯 2/1/2023 5 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 交叉污染： 是指通過人流、工器件傳送、物料傳送、空氣流動等途徑，將不同品種藥品的成分互相干擾、污染。 污染： 是因人、工器件、物料、空氣等不恰當?shù)牧飨颍節(jié)崈艏墑e低的區(qū)的污染物傳入潔凈級別高的生產(chǎn)區(qū)造成污染。 混雜： 是指因車間平面布局不當及管理不嚴，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作合格品繼續(xù)加工、包裝出廠，或生產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或控制步鄹。 2/1/2023 6 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 GMP的實質(zhì) 通過必備的硬件保障以級嚴格執(zhí)行規(guī)程，防止藥品在生產(chǎn)全過程中出現(xiàn)藥品交差污染 /污染 /混淆 /人為差錯 2/1/2023 7 * 廠房設(shè)施驗證 GMP簡介 GMP的實質(zhì) 在藥品生產(chǎn)過程中“嚴格執(zhí)行GMP意味著不給任何偶然發(fā)生的事件以機會”。 2/1/2023 8 * 廠房設(shè)施驗證 廠房與設(shè)施 ?概述 GMP中關(guān)于廠房與設(shè)施的內(nèi)容共有 23條 由 SDA發(fā)布《藥品 GMP認證檢查評定標準》 225條中關(guān)于廠房與設(shè)施的內(nèi)容共有 89條 2/1/2023 9 * 廠房設(shè)施驗證 廠房 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔荒軐λ幤飞a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙 2/1/2023 10 * 廠房設(shè)施驗證 廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈等級進行合理布局 .同一廠房間內(nèi)及相鄰之間的操作不得相互妨礙 . ?人流、物流應(yīng)遵循潔凈級別 由低向高的方向，不同的潔凈級別應(yīng)有緩沖過渡 2/1/2023 11 * 廠房設(shè)施驗證 ,圍欄 圍墻 ,圍欄要定期檢查 ,維護 廠區(qū)捕鼠器圖 定期檢查結(jié)果報告 (SMP 管理規(guī)程支持 ) 毛刷要定期檢查 ,更換 廠區(qū)要有滅蟲燈圖 滅蟲燈定期檢查結(jié)果報告 (SMP 管理規(guī)程支持 ) 廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施 2/1/2023 12 * 廠房設(shè)施驗證 在設(shè)計和建設(shè)廠房時，應(yīng)考慮便于清潔工作。潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)平整、光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧型或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。 生產(chǎn)區(qū)域屋面 、 墻面 、 地面定期的維護保養(yǎng) 2/1/2023 13 * 廠房設(shè)施驗證 產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，存放物料、中間產(chǎn)品、待驗品和成品，應(yīng)最大限度地減少差錯和交叉污染。 2/1/2023 14 * 廠房設(shè)施驗證 、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計和安裝時應(yīng)考慮避免出現(xiàn)不易清潔的部位 1. 管道減少彎曲 2. 燈具采用嵌入式，上檢修 3. 風(fēng)口應(yīng)平整 ,接口要密封 2/1/2023 15 * 廠房設(shè)施驗證 求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為 300勒克斯；對照度有特殊要求的生產(chǎn)部門可設(shè)置局部照明。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施 燈具定期檢查 、 更換 應(yīng)急燈具定期檢查 、 更換規(guī)程 2/1/2023 16 * 廠房設(shè)施驗證 空調(diào)凈化設(shè)施 進入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈度等級。潔凈區(qū)的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果記錄存檔。 2/1/2023 17 * 廠房設(shè)施驗證 空氣潔凈度級別表 ? 塵粒最大允許數(shù) /立方米 微生物最大允許數(shù) ? ? 潔凈度級別 ≥ ≥5um 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿 ? ? 100級 3,500 0 5 1 ? ? 10,000級 350,000 2,000 100 3 ? ? 100,000級 3,500,000 20,000 500 10 ? ? 300,000級 10,500,000 60,000 1,000 15 2/1/2023 18 * 廠房設(shè)施驗證 潔凈室 (區(qū) )的窗房 ,天棚及進入市內(nèi)的通道、風(fēng)口、與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封?？諝鉂崈舻燃壊煌南噜彿块g之間的靜壓差應(yīng)大于 5帕，潔凈室（區(qū)）與室外的大氣的靜壓差應(yīng)大于 10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置 2/1/2023 19 * 廠房設(shè)施驗證 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在18— 26186。 C ，相對濕度應(yīng)控制在 45— 65% 2/1/2023 20 * 廠房設(shè)施驗證 潔凈室（區(qū)）安裝的水池、地漏不得對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生污染 不同潔凈室（區(qū)）之間的人員物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施 2/1/2023 21 * 廠房設(shè)施驗證 品必須使用獨立的廠房與設(shè)施 ， 分裝室應(yīng)保持相對負壓 ， 排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求 ， 排風(fēng)口應(yīng)遠離其它空氣凈化系統(tǒng)的進風(fēng)口；生產(chǎn) b內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng) ， 并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開 。 2/1/2023 22 2/1/2023 二、廠房與設(shè)施 (08012901) 1102潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其它措施。 《規(guī)范》第 11條原文是：墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其它措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。 對于未成弧形的，應(yīng)注意檢查其其它措施的實施情況。措施有效，并切實得到執(zhí)行，不應(yīng)判為缺陷。 2/1/2023 23 2/1/2023 1102 減少灰塵積聚和便于清潔是為什么規(guī)定墻壁與地面的交界處宜成弧形的目的。企業(yè)在進行 GMP改造時，切莫不顧目的，為了弧形而弧形，有些企業(yè)改造后的弧形反而增加了兩條縫隙，成為藏污納垢的場所。 2/1/2023 24 2/1/2023 1205儲存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗品的存放是否有能夠防止差錯和交叉污染的措施。 在藥品 GMP檢查中對于成品的存放同樣適用于本條款。如發(fā)現(xiàn)成品的存放存在產(chǎn)生差錯的可能，可用本條判罰。因為《規(guī)范》第 12條原文內(nèi)容：“存放物料、中間產(chǎn)品、待驗品和成品，應(yīng)最大限度地減少差錯和交叉污染?！? 特別是潔凈區(qū)內(nèi)的原輔料暫存間及中間站防止物料差錯的管理尤為重要。本區(qū)域應(yīng)按庫區(qū)管理，嚴格領(lǐng)發(fā)料制度，切實做到賬卡物相符。特殊藥品進入生產(chǎn)區(qū)后仍應(yīng)專門控制。 2/1/2023 25 2/1/2023 *1501 進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。 規(guī)范附錄明確的四個潔凈度級別 100級； 1萬級； 10萬級； 30萬級。 規(guī)范明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)中主要工序的凈化級別，企業(yè)必須遵守。企業(yè)應(yīng)在廠房竣工后取得省級藥檢部門的凈化檢測報告。 2/1/2023 26 2/1/2023 需要注意的凈化級別 深部組織創(chuàng)傷外用藥品及粘膜用藥（含滴眼劑）的暴露工序：附錄 3（非無菌藥品）明確規(guī)定其凈化級別為 10萬級。 表皮外用藥品暴露工序：附錄 3（非無菌藥品）明確規(guī)定其凈化級別為 30萬級。 創(chuàng)可貼等不屬于深部組織創(chuàng)傷外用藥品，按表皮外用藥的凈化級別進行控制是妥當?shù)摹? 2/1/2023 27 2/1/2023 原料藥凈化級別的問題 原料藥分為無菌原料藥和非無菌原料藥 無菌原料藥指國標規(guī)定有無菌檢測項目的（用于粉針劑）。萬級精制、百級分裝（含內(nèi)包材的暴露工序） 非無菌原料藥的精制、分裝在 30萬級。 注意：小容量注射劑原料的取樣、稱量都是在 10萬級進行。 2/1/2023 28 2/1/2023 1502 潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測，空氣 監(jiān)測結(jié)果是否記錄存檔。 1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 監(jiān)測的主要內(nèi)容包括風(fēng)量、風(fēng)速、換氣次數(shù)、壓差、溫濕度、塵埃粒子、浮游菌和沉降菌。 檢查時需查規(guī)定 和記錄。必要時可查原始數(shù)據(jù)和依據(jù)。 2/1/2023 29 2/1/2023 1604 用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等廠房門窗是否能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵設(shè)施。 按潔凈區(qū)管理，人流、物流分開，排風(fēng)要有防塵設(shè)施。容器具的清洗、存放應(yīng)按潔凈區(qū)管理。 這條款包括中藥提取的收膏工序。 直接入藥的藥粉滅菌后的出口應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)。 2/1/2023 30 2/1/2023 *1903 潔凈室 (區(qū) )與非潔凈室 (區(qū) )之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施 ,潔凈室 (區(qū) )人流、物流走向是否合理。 對于物料由潔凈區(qū)到非潔凈區(qū)，如果為自動傳輸設(shè)備，可以不設(shè)緩沖設(shè)施 (30萬級和 10萬級 )，但須采取有效措施保護潔凈區(qū)。 2/1/2023 31 2/1/2023 *2023生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品是否使用獨立的廠房與設(shè)施 …… “獨立的廠房”是指獨立的用于生產(chǎn)的房屋，其實質(zhì)就是獨立的建筑物。 口服青霉素類同樣適用本條款。 2/1/2023 32 * 廠房設(shè)施驗證 *202 *210 *2101頭孢類、性激素類避孕藥、激素類、抗腫瘤素類化學(xué)藥品的生產(chǎn)條件的問題 ?頭孢類、性激素類避孕藥強調(diào)的是生產(chǎn)區(qū)域和空調(diào)的嚴格分開。 ?激素類、抗腫瘤類藥品強調(diào)是有有效的防護措施和防止交差污染的必要驗證。 2/1/2023 33 2/1/2023 關(guān)于相對負壓 檢查條款 *202 *220 *220*221 2401條均規(guī)定有相對負壓的控制，這對于防止污染和保護環(huán)境都是必要的。必須得到有效的相對負壓控制。前四條都是帶星的，做不到相對負壓，應(yīng)整改。 2/1/2023 34 2/1/2023 關(guān)于壓差 正壓差是抵擋外來污染的重要參數(shù)，相對負壓差是防止污染外溢的重要參數(shù)。 無論是正壓還是相對負壓，都必須得到有效的控制。潔凈室的壓差不符合要求，可能隱含更深問題。 潔凈區(qū)的壓差不是越大越好。 2/1/2023 35 2/1/2023 2401非無菌藥品產(chǎn)塵大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng) … 產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。 主要檢查： 是否有捕塵設(shè)施，直排不等于捕塵。前者是為防止對潔凈區(qū)及操作人員的污染。后者是為防止對空氣凈化系統(tǒng)的污染。 是否直排，直排是否有防止空氣倒灌的設(shè)施。 是否保持相對負壓。（應(yīng)有壓差指示裝置） 2/1/2023 36 2/1/2023 *2023 生產(chǎn) β 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其它類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開，使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 “嚴格分開”是指有效隔斷的獨立的生產(chǎn)區(qū)域。人、物流應(yīng)嚴格分開。應(yīng)處