【正文】 8247。 200=， 故需要 1臺 28 設(shè)備名稱 整粒機 產(chǎn)地 規(guī)格型號 生產(chǎn)能力 外形尺寸 重量 功率 技術(shù)特點 浙江明天機械有限公司 ZL160 1001200kg/h 1000 1000 1300mm 150Kg 全封閉作業(yè)，無粉塵污染及氣味漏泄，設(shè)計合理，計時操作，能控溫粉碎，避免高溫影響藥物藥性 填充機 日處理量 萬粒 選用 NJP1200 全自動硬膠囊填充機，其生產(chǎn)能力為 72020 粒 /h,則需要機器數(shù)量為： 247。 干燥器 日處理量： 選擇設(shè)備 CTCO型（常州市常鑫藥化機械廠），其干燥生產(chǎn)能力為 60kg/h,則需要機器數(shù)量為 :247。 8=, 所以需要 1臺 設(shè)備名稱 篩分機 產(chǎn)地 型號 生產(chǎn)能力 過 篩目數(shù) 電機轉(zhuǎn)速 電機功率 外形尺寸 天津市云飛機械有限公司 ZSY350 60200Kg/h 8200目 1450r/min 540mm 540mm 900mm 混合制粒機 日處理量： 選 HLSG300P型自動高校混合制粒機（浙江明天機械有限公司），生產(chǎn)能力為120450kg/h,設(shè)計其生產(chǎn)能力為 300kg/h,需要臺數(shù)為： 247。 8247。 25 ③設(shè)備性能穩(wěn)定，生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 2247。（ 1－ 1%）≈ 萬粒 阿莫西林膠囊：其規(guī)格為 ，日產(chǎn)量為 萬粒 故，阿莫西林的日產(chǎn)量 = 萬粒≈ 整粒干顆粒 =（ 1＋ 2%）≈ 干燥的濕顆粒 =（ 1＋ 1%）≈ 制粒的濕顆粒 =（ 1＋ %）≈ 篩分后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 24 粉碎后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 包裝材料的衡算 由于包裝材料采用鋁塑包裝， 10粒 /板 2板 /盒 200 盒 /箱 =4000 粒子 /箱 年產(chǎn)阿莫西林 =1 億 /4000= 萬箱 鋁箔（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實際年需求量： 10500（ 1＋ 5%） =11025Kg PVC（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實際年需求量： 50500（ 1＋ 5%） =53025Kg 空心膠囊（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實際年需求量： 5250（ 1＋ 5%） = 合格證（每 1箱 1張合格證）：年損耗 2% 理論年需求量： 247。 表 21 制劑工段各工序損耗率 序號 工序 物料名稱 損耗率（ %） 1 粉碎 干物料 2 篩分 干物料 23 3 制粒 濕顆粒 4 干燥 濕顆粒 1 5 整粒 干燥劑 2 6 填充 顆粒劑 1 7 拋光 膠囊劑 1 8 鋁塑 膠囊劑 1 9 外包 板狀片劑 10 成品 板裝片劑 —— 表 22包裝材料損耗率 序號 包裝材料名稱 損耗率（ %） 1 空心膠囊殼 5% 2 PVC 5% 3 鋁箔 5% 4 小盒 2% 5 中盒 2% 6 大箱 0% 物料衡算（日工作量） 制劑工序各工序日物料量消耗 成品量 =實際 1天的產(chǎn)量 =實際日 萬粒 外包板膠囊劑 =247。 ? 包裝分為內(nèi)包裝和外包裝，一般常用鋁塑包裝機、外包裝常用紙盒包裝機。 22 ? 小型膠囊填充機 是由膠囊帽排列機、膠囊體排列機和鎖口機組成。 ? 全自動膠囊填充機 是指將硬膠囊及藥粉直接放 入機器上的膠囊貯桶后，不需要人工加以任何輔助動作，填充機即可自動完成填充藥粉，制成膠囊劑。 ? 濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結(jié)合方式均會影響干燥速率。 ? 制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒，或者通過機械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物，在粉碎制成事宜的顆粒的過程。 混合 ? 藥物與輔料按處方稱取后需經(jīng)過進行多次混合，才能保證藥物與輔料混合均與，混合均勻的好壞對藥品質(zhì)量和外觀都有影響。 ? 粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻，易于制粒，有助于藥物的溶解和吸收，從而提高了生物利用度。 ? 稱量室內(nèi)應(yīng)設(shè)有除塵裝置。 生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹 阿莫西林膠囊 功能主治： 適用于敏感菌所致的 肺炎、中耳炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、下呼吸道感染、急性單純性淋巴病 。成品通過物流走廊進入緊鄰的倉庫存放。 本車間的物料，包括原輔料及包裝材料等，均來自東側(cè)緊鄰的倉庫。 車間分為原料處理稱量區(qū)、制粒整粒去、總混區(qū)、中間存放區(qū)、膠囊填充區(qū)、外包裝生產(chǎn)區(qū)及輔助區(qū)域。 車間布置及人流、物流概述 車間布置如布置圖所示 根據(jù)廠區(qū)總體布置原則，本綜合制劑車間位于廠區(qū)主體建筑西側(cè)。 ? 若無特殊工藝要求，一般固體制劑車間生產(chǎn)類別為丙類，耐火等級為二級。 車間設(shè)備 本工程生產(chǎn)車間設(shè)備均選用真實的國內(nèi)先進資料設(shè)備。 17 生產(chǎn)車間布局 廠址的選擇 根據(jù) GMP 對廠址的要求，該廠設(shè)于自然環(huán)境好、衛(wèi)生條件好的郊區(qū)，且此地遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等）、貯倉、堆場等有嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動和噪音干擾的區(qū)域。一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢 查崩解度。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。 ⑧所有設(shè)備均有使用，清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。 ④與藥物直接接觸部分設(shè)備的表面是惰性的，不與藥物各成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。 ③設(shè)備的清洗時 GMP 重要的規(guī)定內(nèi)容之一。 制劑 GMP 對設(shè)備的要求及管理 GMP 對設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身 不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并便于清潔和維護。為保證生產(chǎn)出來的藥品具有安全性，每一個設(shè)計人員必須深刻領(lǐng)會和掌握GMP 的內(nèi)容及具體要求，是設(shè)計建成的車間廠房能夠滿足對藥品安全性的需要。所以在 新的工程建設(shè)和技術(shù)改造中，需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝，以無污染、節(jié)能低噪聲的先進設(shè)備所取代，不能再高搞低檔次、低水平的簡單重復(fù)。按 GMP 要求，保持環(huán)境的潔凈，設(shè)備應(yīng)密封，有條件者實現(xiàn)連續(xù)化、自動化、聯(lián)動化、操作。 根據(jù)品種不同制定明確的清洗方法和清洗周期；對于工藝流程中關(guān)鍵設(shè)備的清洗應(yīng)驗證；清洗過程和清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有明確的記錄并保持；無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅局，并標(biāo)明滅菌日期，必要時還應(yīng)進行微生物驗證。物料出口處應(yīng)設(shè)置氣閘室和傳遞窗（柜），以保證潔凈區(qū)域的潔凈度和正壓。 脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外表面的塵粒，污染較大，故脫外包應(yīng)設(shè)在潔凈室外側(cè)。這種方式要求工藝生產(chǎn)必須是自動化的，高效過濾器必須是以 M塵粒為標(biāo)準(zhǔn)才能實現(xiàn)超高潔凈度。兩條層流工藝區(qū)和中間的亂流操作活動區(qū)組成隧道行潔凈環(huán)境的凈化處理方式叫潔凈隧道。 ②局部凈化。 空氣凈化的方式分為：全室凈化、半室凈化、局部凈化、潔凈隧道和潔凈管道，目 前技術(shù)上發(fā)展比較成熟的是前三種凈化處理方式，兩種凈化混合的模式也是常用的方式。對于平口的空膠殼，只要在套和處封上 一條明膠液并烘干即可，而對于鎖口的，囊帽囊身套上帽口收縮即咬合鎖口。 ③引濕，共熔藥物加稀釋劑混勻后填充。常見的藥物的填充方法主要有： 11 ①手工填充（玻璃板法）將藥物粉放置玻璃板上鋪上一層，將囊身節(jié)口處插入粉末反復(fù)數(shù)次至填滿，稱重至規(guī)定重量，在囊帽口上沾上 40%乙醇套上囊身，用紗布包起擦拭除去粘附的藥粉，再放置于噴有液體石蠟的毛巾上擦拭打光，即得。 5號膠囊不好處理及自動化充填，常作為新藥試驗的劑型，在臨床上進行毒性和劑量大小的研究。 空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量要求。目前普遍采用栓模法生產(chǎn)。 ③遮光劑 —— 2%～ 3%的二氧化鈦。凍力強度可反應(yīng)膠的拉力或堅固度，質(zhì)量越純，含水解產(chǎn)物越少，相對分子質(zhì)量越大，其凍力強度越高，所制成的空膠囊的拉力與彈性越好。以骨骼為原料制得的骨明膠質(zhì)地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠富有可塑性，透明度好。 中國膠囊充填機的研制開發(fā)起步較晚，開始時因工藝技術(shù)和國內(nèi)空心膠囊質(zhì)量不相適應(yīng)而未獲成功。 目前 ,硬膠囊劑在國外發(fā)展速度較快 ,在發(fā)達國家已有廣闊的市場。 ④易溶解溶性及小劑量刺激性藥物。 ②易風(fēng)化的藥物。 適合制成膠囊劑的藥物 能制成硬膠囊劑的藥物一般具有下列特點： (1)含油量高因而不易制 片劑 、 丸 劑的藥物，服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，均可制成膠囊劑，不僅增強了消化道吸收，提高了療效，而且穩(wěn)定性 也得到提高 。 ⑤ 可定時定位釋放藥物。如對光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩(wěn)定性。 硬膠囊劑的特點 膠囊劑具有下列特點： 7 ① 可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。 生產(chǎn)劑型的基本情況 膠囊及硬膠囊劑的概況 膠囊是一種由各種形狀和型號的硬的或軟的明膠囊殼制成的固體制劑，通常是根 據(jù)處方將單一成分的藥物和一定數(shù)量的賦形劑填充于空膠囊中作為治療藥劑提供給患者使用。 成 人 一般感染者一次 500mg，每 6～8 小時 1次；重癥者加至一次 1000mg，每 6～ 8 小時 1次或遵醫(yī)囑。 ② 其他 :應(yīng)符合干混懸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄 ⅠO ） 用法用量： 口服。 ③ 其他應(yīng)符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（ 中國藥典 2020版 附錄 ⅠN ） 含量測定： 取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿莫西林 ），用流動相溶解并定量稀釋制成每 1ml 中約含 的溶液，濾過，取續(xù)濾液，照阿莫西林項下的方法測定，即得。系統(tǒng)溶液應(yīng)顯示兩個清晰分離的斑點，供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應(yīng)與對照品溶液主斑點的顏色和位置相同。 [2]:（ 1）取薄層鑒別項下供試品溶液 1ml，加鹽酸羥胺溶液 1ml，再加酸性硫酸鐵胺試液 1 滴，即顯深紅色。 ③ 與青霉素類和頭孢菌素類之間存在交叉過敏性和交叉耐藥性。規(guī)格： 滴眼劑： 24mg/8ml 不良反應(yīng) ： 少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等消化道反應(yīng)，一般不影響治療。 用法用量 ： 本品既可直接用水吞服，也可放入牛奶或果汁中，攪拌至混懸狀態(tài)后服用。是目前應(yīng)用較為廣泛的口服青霉素之一，目前該藥 除常見劑型膠囊劑之外 已研制出多種不同 4 劑型 ，如： 顆粒劑、分散片 、注射劑、干混懸劑 等等。 規(guī)格： 包 裝 ： 鋁塑包裝 ， 10粒 /板子 2板 /盒； 鋁塑包裝 ， 10 粒 /板子 5板 /盒； 有 效 期 ： 36個月 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) ： 《中國藥典》 2020 版 。 ? 氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，磺胺類和四環(huán)素類藥物在體外干擾阿莫西林的抗菌作用，但其臨床意義不明。 兒童用藥 ： ，兩者同時應(yīng)用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長。 (2)老年人和腎功能嚴(yán)重?fù)p害時可能須調(diào)整劑量。 3 2．傳染性單核細(xì)胞增多癥患者應(yīng)用本品易發(fā)生皮疹，應(yīng)避免使用。 禁忌癥 ：青霉素過敏及青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。 ③貧血、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。 ②小兒一日劑量按體重 20～ 40mg/Kg，每 8小時 1 次； ③ 3個月以下嬰兒一日劑量按體重 30mg/Kg，每 12 小時 1次。嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長至 7小時。結(jié)核性腦膜炎患者口服本品 1g 后 2小時腦脊液中的濃度為 ～，相當(dāng)于同期血藥濃度的 %～ %?？诜? g 和 后血藥峰濃度 (Cmax)分別為 ～～ ,達峰時間為 1～ 2 小時。 ⑥本品尚可用于治療傷寒、傷寒帶菌者及鉤端螺旋體?。话⒛髁忠嗫膳c克拉霉素、蘭索拉唑三聯(lián)用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復(fù)發(fā)率。 ②大腸埃希 菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。 ........................................................................ 9 硬膠囊劑的填充 .......................................................................................... 10 硬膠囊劑的 GMP 車間建設(shè) ............................................................................. 12 制劑 GMP 車間的基本要求 ....................................................................... 12 空氣凈化 ............................................................................................... 12 人員凈化處理 ......