【正文】 對(duì)于硬膠囊劑等固體口服制劑，單機(jī)自動(dòng)化已較普遍，但由于產(chǎn)量規(guī)模較難與其他相關(guān)設(shè)備平衡，物料輸送及進(jìn)料方式難以連線，所以國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)整線聯(lián)動(dòng)較少，但單機(jī)的連續(xù)自動(dòng)化程度某些設(shè)備已相當(dāng)成熟。所以在 新的工程建設(shè)和技術(shù)改造中，需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝，以無(wú)污染、節(jié)能低噪聲的先進(jìn)設(shè)備所取代，不能再高搞低檔次、低水平的簡(jiǎn)單重復(fù)。 車間布局 硬膠囊劑車間布置是一項(xiàng)以 GMP 為準(zhǔn)則，按生產(chǎn)工藝流程要求，確定全部設(shè)備在平面和空間中的位置，相應(yīng)地確定廠房或框架的結(jié)構(gòu)形式的創(chuàng)造性構(gòu)思活動(dòng)過(guò)程。為保證生產(chǎn)出來(lái)的藥品具有安全性，每一個(gè)設(shè)計(jì)人員必須深刻領(lǐng)會(huì)和掌握GMP 的內(nèi)容及具體要求，是設(shè)計(jì)建成的車間廠房能夠滿足對(duì)藥品安全性的需要。 布置目的是對(duì)廠房所使用的設(shè)備排列做出合理的安排，對(duì)車間 今后生產(chǎn)正常進(jìn)行，產(chǎn)品的質(zhì)量及對(duì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，特別是基建費(fèi)用有重大影響，它關(guān)系到整個(gè)車間的命運(yùn)。 制劑 GMP 對(duì)設(shè)備的要求及管理 GMP 對(duì)設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身 不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)。 15 ①生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后，應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗(yàn)證。 ③設(shè)備的清洗時(shí) GMP 重要的規(guī)定內(nèi)容之一。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。 ④與藥物直接接觸部分設(shè)備的表面是惰性的，不與藥物各成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。 ⑥洗凈后的設(shè)備應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否符合潔凈的要求。 ⑧所有設(shè)備均有使用，清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。 ⑩設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。 ③裝量差異 —— 每粒裝量與標(biāo)識(shí)裝量相比較，應(yīng)在規(guī)定范圍以內(nèi)，超出裝量差異限度的不得多于 2粒，并不得有一粒超出限度一倍。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢 查崩解度。 ⑥微生物限度 —— 按《中國(guó)藥典》微生物限度檢查法檢查應(yīng)符合規(guī)定。一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝。 第二章 設(shè)計(jì)說(shuō)明書 設(shè)計(jì)內(nèi)容 題目： 1億 /年阿莫西林硬膠囊車間工藝設(shè)計(jì) 包括硬膠囊膠囊生產(chǎn)車間的布局設(shè)計(jì)，人物流向圖、潔凈區(qū)圖、 車間設(shè)備布置平面圖等。 17 生產(chǎn)車間布局 廠址的選擇 根據(jù) GMP 對(duì)廠址的要求，該廠設(shè)于自然環(huán)境好、衛(wèi)生條件好的郊區(qū)，且此地遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等）、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等有嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)和噪音干擾的區(qū)域。 廠區(qū)布局 廠區(qū)的總體布局按 GMP 要求，即生產(chǎn)，行政，生活和輔助生產(chǎn)區(qū)的總體布局合理，不得相互妨礙。 車間設(shè)備 本工程生產(chǎn)車間設(shè)備均選用真實(shí)的國(guó)內(nèi)先進(jìn)資料設(shè)備。 控制的參數(shù)有：原輔料的異物、細(xì)度，黏度劑濃度、溫度、水分，中間品和成品的含量，成品的崩解時(shí)限、裝量差異，包裝封口、標(biāo)簽、說(shuō)明書、裝箱單、印刷內(nèi)容等。 ? 若無(wú)特殊工藝要求，一般固體制劑車間生產(chǎn)類別為丙類，耐火等級(jí)為二級(jí)。 ? 制劑車間人流、物流企業(yè)入口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相吻合，交通運(yùn)輸方便。 車間布置及人流、物流概述 車間布置如布置圖所示 根據(jù)廠區(qū)總體布置原則，本綜合制劑車間位于廠區(qū)主體建筑西側(cè)。生產(chǎn)人員統(tǒng)一從西南側(cè)的大門進(jìn)入車間，通過(guò)總更衣室更換統(tǒng)一的工作服后進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。 車間分為原料處理稱量區(qū)、制粒整粒去、總混區(qū)、中間存放區(qū)、膠囊填充區(qū)、外包裝生產(chǎn)區(qū)及輔助區(qū)域。輔助區(qū)域包括大量工器具暫存清洗以及洗凈存放區(qū)、生產(chǎn)場(chǎng)所的清潔間、質(zhì)檢間和操作人員更衣區(qū)等。 本車間的物料，包括原輔料及包裝材料等，均來(lái)自東側(cè)緊鄰的倉(cāng)庫(kù)。物料首先存放在原料及成品中轉(zhuǎn)區(qū)，外清后存放，然后通過(guò)緩沖間進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。成品通過(guò)物流走廊進(jìn)入緊鄰的倉(cāng)庫(kù)存放。在潔凈區(qū)域操作的生產(chǎn)人員則在潔凈區(qū)人員入口處換鞋、脫外衣、洗手、穿潔凈工作服、手消毒并經(jīng)緩沖間進(jìn)入。 生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹 阿莫西林膠囊 功能主治： 適用于敏感菌所致的 肺炎、中耳炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、下呼吸道感染、急性單純性淋巴病 。 生產(chǎn)方法及工藝流程 工藝流程圖 原輔料 粉碎 混合 濕法制粒 稱重、配料 干燥 篩分 干法制粒 整粒 20 D 級(jí)潔凈區(qū) 一般生產(chǎn)區(qū) 21 圖 硬膠囊劑的制備工藝流程 工藝設(shè)計(jì)要點(diǎn) 原輔料準(zhǔn)備、稱量 ? 物料應(yīng)先經(jīng)緩沖區(qū)脫去外包裝，再經(jīng)適當(dāng)?shù)耐馇逄幚砗螅拍苓M(jìn)入備料室。 ? 稱量室內(nèi)應(yīng)設(shè)有除塵裝置。條件許可宜優(yōu)先采用稱量柜。 ? 粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻，易于制粒，有助于藥物的溶解和吸收，從而提高了生物利用度。 ? 篩分的目的是使藥物與輔料混合均勻，易于進(jìn)一步制粒。 混合 ? 藥物與輔料按處方稱取后需經(jīng)過(guò)進(jìn)行多次混合，才能保證藥物與輔料混合均與，混合均勻的好壞對(duì)藥品質(zhì)量和外觀都有影響。 ? 總混機(jī)四周必須設(shè)置圍護(hù)欄桿并與總混機(jī) 的電機(jī)連鎖，保證安全。 ? 制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒，或者通過(guò)機(jī)械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物，在粉碎制成事宜的顆粒的過(guò)程。 ? 必須按照藥物的不同性質(zhì)，設(shè)備條件等情況合理地選擇輔料制成粗細(xì)松緊適 合的顆粒，以利于進(jìn)一步填充。 ? 濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結(jié)合方式均會(huì)影響干燥速率。 整粒 整粒的目的是對(duì)濕物料中的大塊物料進(jìn)行分離，以利于物料的填充。 ? 全自動(dòng)膠囊填充機(jī) 是指將硬膠囊及藥粉直接放 入機(jī)器上的膠囊貯桶后，不需要人工加以任何輔助動(dòng)作，填充機(jī)即可自動(dòng)完成填充藥粉，制成膠囊劑。 ? 半自動(dòng)膠囊填充機(jī) 半自動(dòng)化適用于生產(chǎn)批量小的品種。 22 ? 小型膠囊填充機(jī) 是由膠囊帽排列機(jī)、膠囊體排列機(jī)和鎖口機(jī)組成。 拋光 膠囊劑的拋光機(jī)作為 輔助的設(shè)備主要起凈化膠囊的作用，由于膠囊劑制成成品后周圍會(huì)有許多藥粉粒，需要清除囊殼外的粉末并對(duì)其進(jìn)行拋光處理，這樣可以使膠囊光潔美觀。 ? 包裝分為內(nèi)包裝和外包裝，一般常用鋁塑包裝機(jī)、外包裝常用紙盒包裝機(jī)。 ? 應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的標(biāo)簽打印室，標(biāo)簽必須專柜存放，專人管理。 表 21 制劑工段各工序損耗率 序號(hào) 工序 物料名稱 損耗率（ %） 1 粉碎 干物料 2 篩分 干物料 23 3 制粒 濕顆粒 4 干燥 濕顆粒 1 5 整粒 干燥劑 2 6 填充 顆粒劑 1 7 拋光 膠囊劑 1 8 鋁塑 膠囊劑 1 9 外包 板狀片劑 10 成品 板裝片劑 —— 表 22包裝材料損耗率 序號(hào) 包裝材料名稱 損耗率（ %） 1 空心膠囊殼 5% 2 PVC 5% 3 鋁箔 5% 4 小盒 2% 5 中盒 2% 6 大箱 0% 物料衡算（日工作量） 制劑工序各工序日物料量消耗 成品量 =實(shí)際 1天的產(chǎn)量 =實(shí)際日 萬(wàn)粒 外包板膠囊劑 =247。（ 1－ 1%）≈ 萬(wàn)粒 拋光膠囊劑 =247。（ 1－ 1%）≈ 萬(wàn)粒 阿莫西林膠囊：其規(guī)格為 ，日產(chǎn)量為 萬(wàn)粒 故，阿莫西林的日產(chǎn)量 = 萬(wàn)?！? 整粒干顆粒 =（ 1＋ 2%）≈ 干燥的濕顆粒 =（ 1＋ 1%）≈ 制粒的濕顆粒 =（ 1＋ %）≈ 篩分后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 24 粉碎后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 包裝材料的衡算 由于包裝材料采用鋁塑包裝， 10粒 /板 2板 /盒 200 盒 /箱 =4000 粒子 /箱 年產(chǎn)阿莫西林 =1 億 /4000= 萬(wàn)箱 鋁箔（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 10500（ 1＋ 5%） =11025Kg PVC（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 50500（ 1＋ 5%） =53025Kg 空心膠囊（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 5250（ 1＋ 5%） = 合格證（每 1箱 1張合格證）：年損耗 2% 理論年需求量： 247。 2247。 2247。 20=25 萬(wàn)個(gè) 實(shí)際年需求量： 25萬(wàn)（ 1+2%） = 萬(wàn)個(gè) 紙箱 ：年損耗率 2% 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： （ 1+2%） = 萬(wàn)個(gè) 主要工藝設(shè)備選用說(shuō)明 選用原則 ①滿足產(chǎn)能要求。 25 ③設(shè)備性能穩(wěn)定，生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 ⑤購(gòu)買價(jià)格合理，運(yùn)行費(fèi)用、維護(hù)費(fèi)用較低； ⑥符合勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境和節(jié)能要求。 8247。 篩分機(jī) 日處理量： 選擇 ZSY型藥用旋振篩（天津市云飛機(jī)械），其生產(chǎn)能力為 60200Kg/h,設(shè)計(jì)其生產(chǎn) 26 能力為 100Kg/h,則需要機(jī)器數(shù)量為： 119,43247。 8=, 所以需要 1臺(tái) 設(shè)備名稱 篩分機(jī) 產(chǎn)地 型號(hào) 生產(chǎn)能力 過(guò) 篩目數(shù) 電機(jī)轉(zhuǎn)速 電機(jī)功率 外形尺寸 天津市云飛機(jī)械有限公司 ZSY350 60200Kg/h 8200目 1450r/min 540mm 540mm 900mm 混合制粒機(jī) 日處理量： 選 HLSG300P型自動(dòng)高校混合制粒機(jī)（浙江明天機(jī)械有限公司），生產(chǎn)能力為120450kg/h,設(shè)計(jì)其生產(chǎn)能力為 300kg/h,需要臺(tái)數(shù)為： 247。 300=，故需要 1臺(tái)。 干燥器 日處理量： 選擇設(shè)備 CTCO型（常州市常鑫藥化機(jī)械廠），其干燥生產(chǎn)能力為 60kg/h,則需要機(jī)器數(shù)量為 :247。 60=, 所以需要選 1臺(tái) 設(shè)備名稱 干燥器 產(chǎn)地 規(guī)格型號(hào) 生產(chǎn)能力 外形尺寸 功 率 耗用蒸汽 機(jī)器重量 有效容積 加熱方式 烘盤尺寸 技術(shù)特點(diǎn) 常州市常鑫藥化機(jī)械廠 CTCO型 60kg/h 1410 1200 2140（ mm） (kw) 15kg/h 600kg 蒸汽、電、遠(yuǎn)紅外、蒸汽電兩用，供用戶選擇 460 460 45 操作方便，熱效率高，節(jié)約能源，物料干燥均勻，整機(jī)噪音小，運(yùn)轉(zhuǎn)平衡，溫度自控，安裝維修方便 整粒機(jī) 日處理量： 選 ZL160 快速整粒機(jī)，生產(chǎn)能力為1001200kg/h ， 設(shè) 計(jì) 生 產(chǎn) 能 力 為200kg/h， 則需要臺(tái)數(shù)為： 247。 200=， 故需要 1臺(tái) 28 設(shè)備名稱 整粒機(jī) 產(chǎn)地 規(guī)格型號(hào) 生產(chǎn)能力 外形尺寸 重量 功率 技術(shù)特點(diǎn) 浙江明天機(jī)械有限公司 ZL160 1001200kg/h 1000 1000 1300mm 150Kg 全封閉作業(yè)，無(wú)粉塵污染及氣味漏泄，設(shè)計(jì)合理，計(jì)時(shí)操作，能控溫粉碎，避免高溫影響藥物藥性 填充機(jī) 日處理量 萬(wàn)粒 選用 NJP1200 全自動(dòng)硬膠囊填充機(jī)，其生產(chǎn)能力為 72020 粒 /h,則需要機(jī)器數(shù)量為： 247。 =，故需要 1臺(tái) 設(shè)備名稱 填充機(jī) 產(chǎn)地 規(guī)格型號(hào) 生產(chǎn)能力 外形尺寸 重 量 功 率 噪音指標(biāo) 技術(shù)特點(diǎn) 北京嘉福瑞科技有限公司 NJP1200 72020粒 /h 1250 1200 2020mm 1600kg ＜ 80db 新型槽輪結(jié)構(gòu)，分度精度，使用壽命長(zhǎng)，計(jì)量準(zhǔn)確，計(jì)量機(jī)構(gòu)間隙調(diào)整準(zhǔn)確，可填充 005膠囊，上機(jī)率99%以上，變速調(diào)速， PLC總線 設(shè)計(jì)，確保操作方便。 8247。 設(shè)備名稱 拋光機(jī) 產(chǎn)地 規(guī)格型號(hào) 生產(chǎn)能力 外形尺寸 重 量 功 率 技術(shù)特點(diǎn) 山東青州精誠(chéng)機(jī)械有限公司 WK90 18萬(wàn)粒 42萬(wàn)粒 1310 405 1200mm 50kg 185w,200v 本機(jī)采用不銹鋼網(wǎng)罩，解決了傳統(tǒng)網(wǎng)不易破壞而需經(jīng)常更換之缺點(diǎn)，根據(jù)膠囊表面的 附著物的黏度不同，使拋光后的成品膠囊表面