【正文】 固體制劑車間生產(chǎn)類別為丙類，耐火等級(jí)為二級(jí)。 車間分為原料處理稱量區(qū)、制粒整粒去、總混區(qū)、中間存放區(qū)、膠囊填充區(qū)、外包裝生產(chǎn)區(qū)及輔助區(qū)域。成品通過(guò)物流走廊進(jìn)入緊鄰的倉(cāng)庫(kù)存放。 ? 稱量室內(nèi)應(yīng)設(shè)有除塵裝置。 混合 ? 藥物與輔料按處方稱取后需經(jīng)過(guò)進(jìn)行多次混合，才能保證藥物與輔料混合均與，混合均勻的好壞對(duì)藥品質(zhì)量和外觀都有影響。 ? 濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結(jié)合方式均會(huì)影響干燥速率。 22 ? 小型膠囊填充機(jī) 是由膠囊帽排列機(jī)、膠囊體排列機(jī)和鎖口機(jī)組成。 表 21 制劑工段各工序損耗率 序號(hào) 工序 物料名稱 損耗率（ %） 1 粉碎 干物料 2 篩分 干物料 23 3 制粒 濕顆粒 4 干燥 濕顆粒 1 5 整粒 干燥劑 2 6 填充 顆粒劑 1 7 拋光 膠囊劑 1 8 鋁塑 膠囊劑 1 9 外包 板狀片劑 10 成品 板裝片劑 —— 表 22包裝材料損耗率 序號(hào) 包裝材料名稱 損耗率（ %） 1 空心膠囊殼 5% 2 PVC 5% 3 鋁箔 5% 4 小盒 2% 5 中盒 2% 6 大箱 0% 物料衡算（日工作量） 制劑工序各工序日物料量消耗 成品量 =實(shí)際 1天的產(chǎn)量 =實(shí)際日 萬(wàn)粒 外包板膠囊劑 =247。 2247。 8247。 干燥器 日處理量： 選擇設(shè)備 CTCO型（常州市常鑫藥化機(jī)械廠），其干燥生產(chǎn)能力為 60kg/h,則需要機(jī)器數(shù)量為 :247。 8247。 200=， 故需要 1臺(tái) 28 設(shè)備名稱 整粒機(jī) 產(chǎn)地 規(guī)格型號(hào) 生產(chǎn)能力 外形尺寸 重量 功率 技術(shù)特點(diǎn) 浙江明天機(jī)械有限公司 ZL160 1001200kg/h 1000 1000 1300mm 150Kg 全封閉作業(yè)，無(wú)粉塵污染及氣味漏泄，設(shè)計(jì)合理，計(jì)時(shí)操作，能控溫粉碎，避免高溫影響藥物藥性 填充機(jī) 日處理量 萬(wàn)粒 選用 NJP1200 全自動(dòng)硬膠囊填充機(jī)，其生產(chǎn)能力為 72020 粒 /h,則需要機(jī)器數(shù)量為： 247。 8=, 所以需要 1臺(tái) 設(shè)備名稱 篩分機(jī) 產(chǎn)地 型號(hào) 生產(chǎn)能力 過(guò) 篩目數(shù) 電機(jī)轉(zhuǎn)速 電機(jī)功率 外形尺寸 天津市云飛機(jī)械有限公司 ZSY350 60200Kg/h 8200目 1450r/min 540mm 540mm 900mm 混合制粒機(jī) 日處理量： 選 HLSG300P型自動(dòng)高?；旌现屏C(jī)（浙江明天機(jī)械有限公司），生產(chǎn)能力為120450kg/h,設(shè)計(jì)其生產(chǎn)能力為 300kg/h,需要臺(tái)數(shù)為： 247。 25 ③設(shè)備性能穩(wěn)定，生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。（ 1－ 1%）≈ 萬(wàn)粒 阿莫西林膠囊：其規(guī)格為 ，日產(chǎn)量為 萬(wàn)粒 故，阿莫西林的日產(chǎn)量 = 萬(wàn)?！? 整粒干顆粒 =（ 1＋ 2%）≈ 干燥的濕顆粒 =（ 1＋ 1%）≈ 制粒的濕顆粒 =（ 1＋ %）≈ 篩分后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 24 粉碎后的干物料 =（ 1＋ %）≈ 包裝材料的衡算 由于包裝材料采用鋁塑包裝， 10粒 /板 2板 /盒 200 盒 /箱 =4000 粒子 /箱 年產(chǎn)阿莫西林 =1 億 /4000= 萬(wàn)箱 鋁箔（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 10500（ 1＋ 5%） =11025Kg PVC（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 50500（ 1＋ 5%） =53025Kg 空心膠囊（每箱成品需要 150mm 型 ） 理論年需求量： 實(shí)際年需求量： 5250（ 1＋ 5%） = 合格證（每 1箱 1張合格證）：年損耗 2% 理論年需求量： 247。 ? 包裝分為內(nèi)包裝和外包裝，一般常用鋁塑包裝機(jī)、外包裝常用紙盒包裝機(jī)。 ? 全自動(dòng)膠囊填充機(jī) 是指將硬膠囊及藥粉直接放 入機(jī)器上的膠囊貯桶后，不需要人工加以任何輔助動(dòng)作，填充機(jī)即可自動(dòng)完成填充藥粉，制成膠囊劑。 ? 制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒，或者通過(guò)機(jī)械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物，在粉碎制成事宜的顆粒的過(guò)程。 ? 粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻，易于制粒，有助于藥物的溶解和吸收，從而提高了生物利用度。 生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹 阿莫西林膠囊 功能主治： 適用于敏感菌所致的 肺炎、中耳炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、下呼吸道感染、急性單純性淋巴病 。 本車間的物料，包括原輔料及包裝材料等，均來(lái)自東側(cè)緊鄰的倉(cāng)庫(kù)。 車間布置及人流、物流概述 車間布置如布置圖所示 根據(jù)廠區(qū)總體布置原則，本綜合制劑車間位于廠區(qū)主體建筑西側(cè)。 車間設(shè)備 本工程生產(chǎn)車間設(shè)備均選用真實(shí)的國(guó)內(nèi)先進(jìn)資料設(shè)備。一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。 ④與藥物直接接觸部分設(shè)備的表面是惰性的，不與藥物各成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。 制劑 GMP 對(duì)設(shè)備的要求及管理 GMP 對(duì)設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身 不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)。所以在 新的工程建設(shè)和技術(shù)改造中，需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝，以無(wú)污染、節(jié)能低噪聲的先進(jìn)設(shè)備所取代，不能再高搞低檔次、低水平的簡(jiǎn)單重復(fù)。 根據(jù)品種不同制定明確的清洗方法和清洗周期；對(duì)于工藝流程中關(guān)鍵設(shè)備的清洗應(yīng)驗(yàn)證；清洗過(guò)程和清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有明確的記錄并保持；無(wú)菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅局，并標(biāo)明滅菌日期，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行微生物驗(yàn)證。 脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外表面的塵粒，污染較大，故脫外包應(yīng)設(shè)在潔凈室外側(cè)。兩條層流工藝區(qū)和中間的亂流操作活動(dòng)區(qū)組成隧道行潔凈環(huán)境的凈化處理方式叫潔凈隧道。 空氣凈化的方式分為：全室凈化、半室凈化、局部?jī)艋?、潔凈隧道和潔凈管道，?前技術(shù)上發(fā)展比較成熟的是前三種凈化處理方式，兩種凈化混合的模式也是常用的方式。 ③引濕，共熔藥物加稀釋劑混勻后填充。 5號(hào)膠囊不好處理及自動(dòng)化充填，常作為新藥試驗(yàn)的劑型，在臨床上進(jìn)行毒性和劑量大小的研究。目前普遍采用栓模法生產(chǎn)。凍力強(qiáng)度可反應(yīng)膠的拉力或堅(jiān)固度，質(zhì)量越純，含水解產(chǎn)物越少，相對(duì)分子質(zhì)量越大，其凍力強(qiáng)度越高，所制成的空膠囊的拉力與彈性越好。 中國(guó)膠囊充填機(jī)的研制開(kāi)發(fā)起步較晚，開(kāi)始時(shí)因工藝技術(shù)和國(guó)內(nèi)空心膠囊質(zhì)量不相適應(yīng)而未獲成功。 ④易溶解溶性及小劑量刺激性藥物。 適合制成膠囊劑的藥物 能制成硬膠囊劑的藥物一般具有下列特點(diǎn)： (1)含油量高因而不易制 片劑 、 丸 劑的藥物，服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，均可制成膠囊劑，不僅增強(qiáng)了消化道吸收，提高了療效，而且穩(wěn)定性 也得到提高 。如對(duì)光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩(wěn)定性。 生產(chǎn)劑型的基本情況 膠囊及硬膠囊劑的概況 膠囊是一種由各種形狀和型號(hào)的硬的或軟的明膠囊殼制成的固體制劑，通常是根 據(jù)處方將單一成分的藥物和一定數(shù)量的賦形劑填充于空膠囊中作為治療藥劑提供給患者使用。 ② 其他 :應(yīng)符合干混懸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄 ⅠO ） 用法用量： 口服。系統(tǒng)溶液應(yīng)顯示兩個(gè)清晰分離的斑點(diǎn)，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的顏色和位置相同。 ③ 與青霉素類和頭孢菌素類之間存在交叉過(guò)敏性和交叉耐藥性。 用法用量 ： 本品既可直接用水吞服，也可放入牛奶或果汁中，攪拌至混懸狀態(tài)后服用。 規(guī)格： 包 裝 ： 鋁塑包裝 ， 10粒 /板子 2板 /盒； 鋁塑包裝 ， 10 粒 /板子 5板 /盒； 有 效 期 ： 36個(gè)月 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) ： 《中國(guó)藥典》 2020 版 。 兒童用藥 ： ，兩者同時(shí)應(yīng)用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長(zhǎng)。 3 2．傳染性單核細(xì)胞增多癥患者應(yīng)用本品易發(fā)生皮疹，應(yīng)避免使用。 ③貧血、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長(zhǎng)至 7小時(shí)?？诜? g 和 后血藥峰濃度 (Cmax)分別為 ～～ ,達(dá)峰時(shí)間為 1～ 2 小時(shí)。 ②大腸埃希 菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。由于膠殼具有掩味作用，因此能夠有效地隔離藥物的不良?xì)馕?。裝入膠殼的藥物可分為粉末、顆粒、微丸、片劑及膠囊，甚至液體或半固體糊狀物。 化學(xué)名稱： (2S,5R,6R)3,3二甲基 6[(R)()2氨基 2(4羥基苯基 )乙酰氨基 ]7氧代 4硫雜 1氮雜雙環(huán) []庚烷 2甲酸三水合物 結(jié)構(gòu)式： 分子式： C16H19N3O5S 藥理毒理 ：阿莫西林為青霉素類抗生素，對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽(yáng)性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙 門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn) 2 β內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。本品可通過(guò)胎盤，在臍帶血中濃度為母體血藥濃度的 1/4～ 1/3，在乳汁、汗液和淚液中也含微量。 ④腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者需調(diào)整給藥劑量，其中內(nèi)生肌酐清除率為 10～ 30ml/分鐘的患者每 12 小時(shí) ～ ；內(nèi)生肌酐清除率小于 10ml/分鐘的患者每 24小時(shí) ～ 。 注意事項(xiàng) ： 1．青霉素類口服藥物偶可引起過(guò)敏性休克，尤多見(jiàn)于有青霉素或頭孢菌素過(guò)敏史的患者。 孕婦及哺乳期婦女用藥 ：動(dòng)物生殖試驗(yàn)顯示， 10 倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎兒。 藥物過(guò)量 ：在一項(xiàng) 51 名兒童患者參與的前瞻性研究中，阿莫西林給藥劑量不超過(guò) 250mg/Kg 時(shí)不引起顯著臨床癥狀。 因劑型及給藥途徑不同 ,可使藥效存在差異 ,現(xiàn)有的幾種其他劑型的特點(diǎn)： ? 阿莫西林分散片 英文名： Amoxicillin Dispersible Tablets 漢語(yǔ)拼音： Amoxilin Fensan Pian 藥品名稱 ：阿莫西林 劑型：片劑 類別：青霉素類 性狀 ： 白色或類白色片。偶可出現(xiàn)皮疹、斑疹、紫癜等，應(yīng)立即停藥。 （ 2）取薄層鑒別項(xiàng)下供試品溶液 1ml，加三氯化鐵試液 3 滴，即顯深橘紅色。 貯藏：遮光密封。 阿莫西林干混懸劑兒童參考用量 年齡 125mg/袋 /次 250mg/袋 /次 瓶裝 /次 每日用量 一周歲以內(nèi) 袋 棗棗棗 每 8 小時(shí) 1次 1～ 3周歲 1 袋 1/2袋 5ml 3～ 5 周歲 袋 3/4 袋 5～ 10 周歲 2 袋 1 袋 10ml 10 周歲以上 2～ 3 袋 1～ 11/2 袋 10～ 15ml 注意事項(xiàng)： 孕婦及哺乳期婦女用藥： 動(dòng)物生殖試驗(yàn)顯示， 10倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎兒。 ② 藥物的生物利用度高。如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進(jìn)行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達(dá)到延效的目的?？梢允鼓z囊壁變軟。我國(guó)硬膠囊研制隨著先進(jìn)設(shè)備的引進(jìn)和研制 ,生產(chǎn)能力和技術(shù)水平有了很大提高 ,生產(chǎn)范圍也從單純西藥制劑向中成藥制劑發(fā)展。為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。 ④著色劑 —— 食用色素等，為美觀和便于識(shí)別。 空膠囊呈圓筒形，分上下配套的兩節(jié)，即帽和體，兩者有各自的凹槽和鍥形，緊密套合成一體。 ②機(jī)械填充 流程：空膠囊供給 → 排列 → 校正方向 → 空膠囊帽體分開(kāi) → 藥物填入 → 殘品剔除 → 帽體套和成品排出。最后，就是除去膠囊外面的粉末并進(jìn)行打光。適合于生產(chǎn)批量較小或利用原有廠房進(jìn)行技術(shù)改造的場(chǎng)所。 人員凈化處理 人是潔凈室中最大的污染源，要達(dá)到生產(chǎn)環(huán)境所需的空氣潔凈度，人員的凈化十分必要。 傳送帶是傳送物料的另一種形式，由于傳送帶自身的粘塵代菌和帶動(dòng)空氣造成對(duì)潔凈室的污染，所以傳送帶不能通過(guò)級(jí)別不同的潔凈區(qū)，必須以切換的方式將一邊傳送帶上的物料轉(zhuǎn)移到另一邊傳送帶上。這樣不僅占地面積小，散濕、散熱少，也可減少重要污染源與人員的數(shù)量，同時(shí)提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提高。同時(shí)，還應(yīng)考慮所選用的設(shè)備、所選擇的流程，所確定的布局是否符合 GMP 要求，符合經(jīng)濟(jì)合理的要求，滿足操作、生產(chǎn)所需的空間，滿足生產(chǎn)及設(shè)備所需能量的要求，符合崗位潔凈等級(jí)、溫濕度、散熱、散濕、除塵量的要求，根據(jù)選用設(shè)備的幾何尺寸、安裝要求，對(duì)車間的建筑、結(jié)構(gòu)，如層高、跨度、柱距、通風(fēng)、采光提出明確的要求。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易于清洗，某些部分應(yīng)能夠拆卸。 ⑨不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 ⑤藥物的定性與定量 —— 按《中國(guó)藥典》或其他規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行。由于此主導(dǎo)風(fēng)向的走向?yàn)槲鞅狈较颍?