【正文】 A Staiano. Functional gastrointestinal disorders in migrainous children[J]. Italy. 2006。對臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。在我國GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。在進行本車間平面布置時應根據(jù)GMP的要求，將每個工序準確地確定其潔凈廠房等級。（10）潔凈地漏為符合GMP的潔凈地漏。（6）△為30萬級潔凈區(qū)，控制溫度為18～26℃，相對濕度45%～63%。（2）本車間生產(chǎn)類別為丙類耐火等級二級。（4）為避免外來因素對藥品產(chǎn)生污染，潔凈生產(chǎn)區(qū)只設置與生產(chǎn)有關的設備、設施和物料存放間。應按GMP所要求的“工序銜接合理，人物流交叉”、“避免人物流交叉”的規(guī)定進行合理的布置，應遵循以下設計原則：（1）進入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個入口。 膠囊制劑綜合車間在廠區(qū)中布置應合理，應使車間人流物流出入口盡量與廠區(qū)人流物流道路相吻合，由于膠囊制劑發(fā)塵量較大，應位于當?shù)爻Ｄ觑L向的下游。所以，當前企業(yè)越來越重視GMP的國家認證，也越來越要在認證之前，做好按國家規(guī)定的驗證工作。這是潔凈室中最早采用的一種方式，并且現(xiàn)在也仍然被采用。凈化空調(diào)系統(tǒng)可分為集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)和分散式凈化空調(diào)系統(tǒng)。 普通的空氣送風方式可分為集中式和局部式兩種。 ⑴ 加熱方案利用空氣加熱器中通入熱水或蒸汽，可以實現(xiàn)空氣等加濕過程，空氣加熱器通常用于空調(diào)系統(tǒng)的一次加熱和二次加熱，可以提供較大的供熱量，并且比較經(jīng)濟。目前生產(chǎn)的螺桿式制冷壓縮機與活塞式相比，雖然效率稍低，但由于起結構簡單體積小，吸氣系數(shù)高，排氣溫度低，單級壓縮比大，對濕行程不敏感，排氣脈動小，易損件少，檢修周期長，制冷量可無級調(diào)節(jié)等優(yōu)點。制劑廠室內(nèi)相對濕度的決定主要根據(jù)工藝生產(chǎn)過程的要求，通常濕度范圍可取40%60%。 （5）高效、亞高效、高中效空氣過濾器宜設在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)末端，潔凈室送風口上。如安置中效過濾器、單向閥等。 潔凈室內(nèi)的空氣在正壓的作用下，通過門窗、壁板等圍護結構縫隙無組織地不斷的往外滲漏，要保證室內(nèi)一定的正壓值不至下降，就得補充滲漏空氣等值的新風。循環(huán)回風有利于達到潔凈要求，又節(jié)省能源，所以設計成回風式的集中空調(diào)系統(tǒng)。 ②封閉式 系統(tǒng)使用室內(nèi)再循環(huán)的空氣。（2）凈化空調(diào)系統(tǒng)的分類 凈化空調(diào)系統(tǒng)通常按送風方式或空氣來源來分類。 某過濾器的額定風量即為該過濾器的面速。需更換時的阻力為終阻力。⑵ 過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量以及風速和濾速。 （1）凈化空調(diào)與通風 通風量計算：Q = n 生產(chǎn)線安排 粉碎、過篩、稱配等工序使用一獨立的空調(diào)系統(tǒng)，位于倉庫附近，膠囊工段（膠囊充填、拋光選囊）和內(nèi)包裝等各自相對集中布置，可以有利于空調(diào)凈化系統(tǒng)[9]合理布置。應按規(guī)定要求進行監(jiān)測。如不能遠離嚴重空氣污染源時，則應位于最大頻率風向上風測，或全年最小頻率風向下風測；③應布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔、人流、物流不穿越或少穿越的地段。（2）生產(chǎn)區(qū)的隔斷 為滿足產(chǎn)品的衛(wèi)生要求，車間要進行隔斷，原則是防止產(chǎn)品、原材料、半產(chǎn)品和包裝材料的混雜和污染，又應留有足夠的面積進行操作。其布局特點是：①車間布置緊湊、流程安排合理；②人流、物流分開，控制區(qū)人員和一般人員分開通行，以防環(huán)境污染；③四周布置參觀走廊，便于觀察操作，又可節(jié)約空調(diào)系統(tǒng)的能量損耗。走廊：2m, 30萬級潔凈區(qū)：稱配、前室、混合、粉碎、過篩、制粒干燥、緩沖、膠囊填充、女二更、男二更、手消毒、內(nèi)包。廠房總平面面積 對于寬度較大的廠房，廠房內(nèi)常設有立柱，其跨度一般為6m。車間布置是否合理，不僅與施工、安裝、建設投資密切相關，而且與車間建成后的生產(chǎn)、管理、安全和經(jīng)濟效益密切相關。機械重量1000kg（3）封箱機 ①FX01全自動折蓋封箱機概況 箱蓋自動折入，平穩(wěn)順暢，封箱作業(yè)一氣呵成，美觀省力，可配合自動化包裝機械系列使用。50mm封箱速度600720箱/時機械尺寸170019301500mm使用電源220/380 50/60Hz使用氣源56kg/cm179。其具體過程：包裝紙箱的供給→開箱→盒裝藥品的排列和裝箱→封箱。8=1500萬盒 每分鐘需紙盒數(shù)為：15000000247。（1）DZH65型多功能自動裝盒機 本機具有紙盒自動成型、自動折疊藥品說明書、打印生產(chǎn)日期及批號、將藥板連同說明書裝盒、自動檢測、對缺陷品自動剔除、缺紙缺藥自動停機等功能。⑥所有與藥物接觸的零件，均采用不銹鋼及無毒材料制造，達到“GMP”要求； ⑦本機采用分體設計，便于進入電梯、車間。該機功能先進、操作簡單、產(chǎn)量高。（1）工作原理：采用自動間歇回轉(zhuǎn)運動形式，以每分鐘614轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，每轉(zhuǎn)有8次短暫停留時間，回轉(zhuǎn)臺將膠囊輸送到回轉(zhuǎn)臺周圍的各個工作臺，在各站短暫停留的時間里。 圍繞著主工作盤設有空膠囊排序與定向裝置、拔囊裝置、剔除廢囊裝置、閉合膠囊裝置、出囊裝置和清潔裝置等。（4）設備特點 可實行自動化生產(chǎn)，是連續(xù)式干燥設備。 沸騰干燥器，又稱流化床干燥器，它是由空氣過濾器、加熱器、沸騰床主機，旋風分離器、布袋除塵器、高壓離心風機、操作臺組成，由于干燥物料的性質(zhì)不同，配套除塵設備時，可按需要考慮，可同時選擇旋風分離器、布袋除塵器，也可選擇其中一種，一般來說比重較大的如沖劑及顆粒物料干燥只需選擇旋風分離器，比重較輕的小顆粒狀和粉狀物料需配套布袋除塵器，并備有氣力送料裝置及皮帶輸送機供選擇。目前常用的有三種霧化器：氣流式、壓力式、旋轉(zhuǎn)式。但存在勞動強度大，熱量消耗大，粉塵多，污染嚴重大等缺點。目前工業(yè)生產(chǎn)中常用的設備有以下幾種[7]：（1）廂式干燥器 廂式干燥器是一種比較古老的干燥器，主要是以熱風通過濕物料的表面達到干燥的目的。 ③能高效、自動分級、連續(xù)生產(chǎn)。該機主要適用于漿液、粘液的篩選、固液分離，也可用于干粉物料的篩選，廣泛應用于化工、食品、制藥等行業(yè)。這種微細分級機適用于各種物料分級，可單獨使用，也可在干燥與粉碎的工藝流程中，安裝在主機的頂部配套使用。篩分后粗料由上部的出料口排出，細料由下部的出口排出。尼龍絲對一般藥物較穩(wěn)定，在制劑生產(chǎn)中應用較多，但篩孔易變形。（5）主要技術參數(shù)：如下表。配有相應內(nèi)襯，可解決硬質(zhì)、粘壁物料的粉碎。 粉碎設備的選型 目前工業(yè)上應用的氣流粉碎機主要有：扁平式、循環(huán)管式、對噴式、流化床對射式。 振動磨的特點：①研磨效率高；②成品粒徑小；③粉碎可在密閉條件下連續(xù)操作；④外形尺寸比球磨機小，操作維修方便。球磨機結構簡單，亦可獲得200目篩的極細粉末，密閉操作，粉塵少，常用于毒、劇、貴重藥物以及黏附性、凝結性的粉狀物料的粉碎或混合，但粉碎效率較低。此類粉碎機的粉碎比一般為20～70左右，典型的粉碎機有錘擊式和沖擊柱式。（2）特點：具有混合均勻度高的優(yōu)點：制作精細、噪聲低、物料混合均勻度高，桶壁經(jīng)過鏡面拋光，無死角、不剩余料、進出料方便，無交叉污染，易清洗、造型美觀。 特點[6]：混合均勻度高，流動性好，容載率高，具有不污染、易出料、不積料、易清洗等優(yōu)點。（2）槽型混合機 槽型混合機是一種以機械方法對混合物料產(chǎn)生剪切力而達到混合目的的設備。（15%）=每天實際需要氨芐西林量為： 50%=每天實際需要羧甲基纖維素鈉量為： 24%=每天實際需要的可溶性淀粉為： 24%=每天實際需要氨芐西林膠囊的水含量為： 2%= 每一天氨芐西林膠囊配制過程的物料平衡表輸入物料名稱質(zhì)量∕㎏ 輸出物料名稱質(zhì)量/kg原料藥成品120羧甲基纖維素鈉 損失量 可溶性淀粉水總計總計由以上的物料衡算結果可知：單位時間內(nèi)物料的流量為： G＝ kg/d設：濕基含水量＝；＝則：干基含水量；∴ ＝G（X1X2）=（）=即：單位時間內(nèi)水分的蒸發(fā)量為=由設備性能和其他誤差可能導致的各生產(chǎn)過程中損失率分別假設為：%、%、%、%、%，則整個生產(chǎn)工藝流程中的質(zhì)量變化過程可由下圖表示（單位kg），參考《制藥工程課程設計》 羧甲基纖維素鈉 +淀粉 混合、粉碎、篩分 損耗5 127 烘干 填充 拋光 內(nèi)包 120外包 成品120 每天生產(chǎn)工藝流程中的質(zhì)量變化過程示意圖第四章 設備設計與選型 混合設備 設備的設計 按照結構和運行特點的差異，混合設備大致可分為三類:固定型、回轉(zhuǎn)型和復合型。8=60000顆/小時，則每天生產(chǎn)能力為：600008=120000g=120kg 質(zhì)量守恒定律 質(zhì)量守恒定律是[5]“進入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開這個系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中損失量和在系統(tǒng)中積累量。每天一班，一班8小時。 物料衡算 生產(chǎn)能力 根據(jù)設計任務，開工因子=生產(chǎn)裝置每年開工時間/年自然時間。在膠囊劑計數(shù)和裝填機之后通常還裝有棉塞封入機（塞入PE膜、聚氨酯泡沫塑料或棉花等作為緩沖材料）、封蓋機、貼標簽機、封盒機、紙盒集裝機或紙盒捆扎機以及收縮包裝機。包裝 目前，藥品膠囊劑包裝都向板片式包裝方向發(fā)展，為保證使用和存放的方便，要求板片式包裝具有透明、隔水，遮光的功能。填充藥物后，為了防止泄漏，常用帶封方法封口。此混合粉狀物料應具有適宜的流動性，并在輸送和填充過程中不分層。生產(chǎn)中一般用機械填充。合格品177。一等品177。 處方組成：硬膠囊一般是填充粉狀藥物或顆粒狀藥物 常規(guī)空膠囊的號數(shù)與容積空膠囊號數(shù)012345容積（ml） 藥用明膠硬膠囊各型號的規(guī)格尺寸按GB13731—92要求，見下表； 藥用明膠硬膠囊規(guī)格尺寸（GB13731－92），mm長 度壁厚及壁厚均勻度口部外徑基本尺寸極限偏差壁 厚每粒均勻度基本尺寸極限偏差基本尺寸極限偏差0帽優(yōu)等品177。一般常用藥物的填充多用空膠囊容積控制，故應按藥物規(guī)定劑量所占容積選擇最小的空膠囊。操作環(huán)境的溫度應該為10～25℃，相對濕度為35%～45%，空氣潔凈度為10000級，由自動化生產(chǎn)線完成。必要時亦可加入芳香性矯味劑。膠囊填充藥物后應密閉以保證囊體和囊帽不分離。其制備過程可分為空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。因此，物料的干燥是一個傳熱和傳質(zhì)同時進行的過程。使混合過程更為復雜，很難用一個因素來考察。在大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動而達到混合目的。 上述三種混合方式在實際的操作過程中并不相互獨立進行，只不過所表現(xiàn)的程度大小不同而已，例如水平轉(zhuǎn)筒混合器內(nèi)以對流混合為主，而攪拌混合器內(nèi)以強制的對流與剪切混合為主。因此，合理的混合操作是保證制劑質(zhì)量的重要操作之一。其中包括固—固、固—液、液—液等組分的混合，通常將固—固粒子的混合簡稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合（如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過程）稱為勻化。它對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。 （1）粉碎的目的：粉碎可以減小粒徑，增加比表面積，這對于制劑加工操作和制劑質(zhì)量都有重要的意義，所以粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作。生產(chǎn)過程中對明膠的配制、膠囊殼的厚度、重量以及溫度、干燥時間等的控制都是嚴格、精密的。據(jù)藥品生產(chǎn)環(huán)境對潔凈度的具體分區(qū)，并確定換氣次數(shù)。根據(jù)GMP規(guī)范，對于本產(chǎn)品的制劑車間所需要的設備的應滿足以下規(guī)定：①潔凈室內(nèi)應采用具有防塵、防微生物污染物的設備和設施；②設備的容量盡可能與生產(chǎn)的批量相適應；③設備保溫層表面必須平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落，表面宜用金屬外殼保護；④對產(chǎn)生噪聲、振動的設備，應分別采用消聲、隔震裝置，改善操作環(huán)境；⑤與藥物直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體等均應設置凈化裝置；⑥設備應滿足產(chǎn)品驗證的有關要求，合理設置有關參數(shù)的測試。 工藝流程設計是整個設計中最重要的一部分，是車間設計的核心，且是車間布置設計的依據(jù)，工藝流程的設計是否合理、可靠、先進、決定了車間設計的成敗與否。為將來從事本行有重要的意義。 第一章 設計指導思想和設計原則 指導思想（）氨芐西林膠囊的設計來源于工業(yè)