腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則doc-wenkub.com
2025-07-14 13:27 本頁面
【正文】 這方面的例子如抗生素，腎功能損傷研究也推薦對治療性蛋白質藥物，如細胞因子或細胞因子調節(jié)劑，其分子量小于69 KDa。如果有證據(jù)顯示立體異構體的活性或者毒性有差別，可能的話，應說明腎功能損害對外消旋藥物產品中對映異構體的立體特異性分布的影響?？赡艿脑挘╥f applicable），腎損害對原型藥物和代謝產物蛋白結合率的影響。腎臟清除機制（如：濾過、主動分泌或重吸收）以及可能涉及的轉運體；在已經(jīng)獲得這些信息的情況下，在藥物過量項可注明通過透析可以排除的藥物量以及已知（或未知）透析對藥物過量的治療是否有用。（三）禁忌、警告和注意如果腎損害所致藥物藥代動力學的變化使得藥物用于腎損害患者是不安全的，在禁忌項應包含這些信息。在這種情況下，應包括以下信息：如果在腎損害患者需要調整劑量，應予以注明并描述劑量調整方案，概要地說明[在中度腎損害（以CockcroftGault 估計肌酐清除率為30～59 mL/min或以MDRD估計 eGFR 為30～59 mL/min/ m2患者劑量降低50% ] ，或如下表所示進行詳細說明。如果研究數(shù)據(jù)的分析顯示，嚴重腎損害患者和腎臟功能正?；颊咧g，與治療結果高度相關的PK測定結果相似，則申辦者可以通過提供對上述內容的分析結果以支持該結論。典型的情況是調整劑量、用藥間隔或同時對兩者進行調整，使腎功能正常受試者和腎功能損害受試者的藥物及其活性代謝產物的血漿濃度范圍相似。至于模型本身，可以在產品說明書的臨床藥理學部分予以描述。其獲得的結果應該是一個在得到腎功能信息時可以成功預測其PK行為的模型。除CLD外，測定的藥物PK參數(shù)可包括血漿濃度時間曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、表觀清除率（CL/F）、腎臟清除率（CLR）、表觀非腎清除率（CLNR/F）、表觀分布容積（V/F），以及有效和終末半衰期（t1/2）。 評估PK參數(shù)；（四）藥效學評估在適當?shù)那闆r下，不論何時在腎損害患者中進行研究應包括藥效學評估。應對血液（進入透析儀）和透析液樣本中的血漿（或血液，如果是前期PK研究的參比）藥物和其活性代謝物（如有）濃度進行測定。為準確估計ESRD患者在非透析（或透析間期）的清除率，應仔細設計給藥劑量和采樣時間，以獲得藥物及其活性代謝物的完整PK情況。CLD =Q (1 e P?S/Q )，Q 為透析儀血流如果藥物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能對PK有明顯影響，則應該考慮進行腹膜透析狀態(tài)下的PK研究。透析研究應包括非透析時（透析間期）和透析期。例如，如果分布容積大于360升，以非結合透析清除率為200mL/min進行高流速透析3小時，可以排除的藥量小于體內初始藥量的10%。在透析用于治療藥物過量的價值方面，研究的結果也可提供有價值的信息。當有相當一部分藥物或活性代謝產物通過透析過程被清除時，就需要進行劑量調整。對于腎功能損害兒科病人的GFR估計，可以采用新的計算公式并考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (Schwartz, . 2009) (也參見藥物和生物產品兒科研究的一般臨床藥理學考慮的指南草案2)。受試者組內的PK變異，以及與治療和不良反應（治療范圍）相關的PK/PD關系，將會影響本決定。為保證能夠代表不同程度腎臟損害患者，應在1～5期（見上述表 1）中入選大約相同數(shù)量的對照組受試者和不同水平腎功能損害的受試者。使用可以分別說明腎小球濾過或腎小管分泌的其他腎功能測定方法，可以為腎損害對PK的影響提供額外的機制方面的認識，特別是臨床前或早期人體研究顯示PK變異大的藥物或治療濃度范圍窄的藥物。在常規(guī)臨床實踐或臨床試驗中，用定期收集的尿液（例如24小時內的尿液）計算肌酐清除率是不合適的，而且在許多情況下，與預測公式提供的結果相比，該方法對GFR的估計并未改善。歷史上，CG 公式已在PK研究中廣泛應用，而且常用于腎功能損害患者用藥指南的申請中。這些情況包括：正在接受腎臟替代治療，急性腎衰竭，年齡、體型以及肌肉量存在極端情況，嚴重的營養(yǎng)不良或肥胖，骨骼肌疾病以及素食。有兩種常用的基于血清肌酐的計算公式，可用于評估腎功能。（二）完整PK研究設計該研究中的腎功能對照組應與簡化PK研究相同。以下幾點需重點考慮：l 應有足夠例數(shù)且能夠代表各個腎功能范圍的受試者入組，使之可以檢測出PK差異，滿足劑量調整的需要。既可進行全面的PK研究（），也可進行附加研究，諸如在2期或3期臨床試驗中進行群體PK評價（見附錄的決策樹）。只有當藥物的蛋白結合率表現(xiàn)為濃度依賴、和/或受代謝產物或其他隨時間變化的因素影響時，才需要測定每個血漿樣品中的游離藥物濃度。應對血漿或全血、尿液樣本（必要情況下）中的原型藥物及已知（或可疑）活性（治療或不良作用）代謝產物進行分析。在多劑量研究中，為預防藥物和代謝產物在體內的蓄積，對于腎臟功能損害患者，應考慮降低給藥劑量或減少給藥頻率。如果有證據(jù)顯示單劑量研究可以準確描述藥物及其潛在活性代謝物的PK特性，僅進行單劑量研究就可滿足要求。如果在ESRD患者進行的初步研究顯示與正常受試者之間存在PK的顯著差異（附錄中的“陽性”），提示在腎損害患者需要進行劑量調整，應進行全面的PK研究（）。如果在腎功能處于兩極的患者間未發(fā)現(xiàn)PK的差異，則不必進行進一步研究。在很多情況下，用一種“簡化PK研究”設計（），在腎功能很差或無功能的患者進行一項“最嚴重病例”研究，可以初步評價腎功能損害對藥物PK的影響。四、研究設計在后期（3期）臨床試驗中，參加試驗的受試者為更具代表性的目標人群，可建立藥物在某個給藥劑量（或者給藥劑量范圍）下的安全性和有效性。單克隆抗體。如果沒有進行該研究，在藥品說明書中應該明確說明未就腎臟損害對藥物PK的影響進行研究，但不可能出現(xiàn)要求進行調整劑量的作用。因此，在新藥研發(fā)中也應對這類治療性蛋白開展腎損害條件下的研究。對于擬長期應用的大部分藥物，都應該進行腎臟損害患者的藥代動力學研究。在批準的產品說明書中體現(xiàn)上述研究的結果。在什么情況下應進行腎功能損害患者的PK研究，以及在什么情況時不必進行這類研究；在腎臟功能嚴重損害的患者中，這些變化更為顯著，即使腎臟消除途徑不是藥物消除的主要途徑時也可以觀察到這些變化。盡管藥物在體內的消除有多種途徑，但是，大多數(shù)藥物是以原型藥物的形式，通過腎臟排泄和/或肝臟（和/或小腸）代謝來消除。對于
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