【正文】 廠(chǎng)區(qū)照明線(xiàn)路采用電纜從門(mén)衛(wèi)室直埋引至各照明器，照明器選用鈉光燈，照度設(shè)計(jì) 15Lux。組合配電箱出線(xiàn)路采用 BV 型導(dǎo)線(xiàn)穿鋼管在夾層中及彩鋼板夾層內(nèi)敷設(shè)。 負(fù)荷等級(jí) 生產(chǎn)車(chē)間根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品及用電設(shè)備類(lèi)別，車(chē)間所有用電設(shè)備均為220V/380V 供電，用電負(fù)荷等級(jí)為三級(jí)， 380V 電源由廠(chǎng)變電所引至車(chē)間配電低壓受電柜，再由低壓配電柜向各回路供電。工廠(chǎng)擬建儲(chǔ)水能力 500m3儲(chǔ)水池一座，循環(huán)水與消防合用。 貯運(yùn)設(shè)施 本項(xiàng)目所需液固原輔料幾十種，輸送方式為汽車(chē)運(yùn)至工廠(chǎng)，其來(lái)源為國(guó)內(nèi)及國(guó)外供應(yīng)。 C)工廠(chǎng)綠化 考慮醫(yī)藥生產(chǎn)的潔凈要 求，在廠(chǎng)區(qū)內(nèi)種植各類(lèi)綠化樹(shù)種和草坪，使廠(chǎng)區(qū)不生產(chǎn)裸露的土地，減少灰塵，防治污染。這樣分布布置 便于管理，減少交叉污染，有利于安全生產(chǎn)。 ③在符合安全防火和勞動(dòng)防護(hù)等有關(guān)規(guī)范與要求的前提下，力求做到工藝流程順暢便捷，功能分區(qū)明確合理。 總圖 A) 總平面圖 （ 1）布置原則 ①本項(xiàng)目由辦公區(qū)、輔助動(dòng)力區(qū)和生產(chǎn)區(qū)三部分組成。城區(qū)位于縣域的最南部潁河與漯阜鐵路之間，南距阜陽(yáng)市 35 公里，北距毫州市 75 公里，東距渦陽(yáng)縣城66 公里，西距界首市 27 公里。 55′，北緯 33176。 總圖運(yùn)輸 廠(chǎng)區(qū)概況 安徽 XX制藥有限公司無(wú)菌原料藥項(xiàng)目擬建在 XX經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)內(nèi)，占地 萬(wàn)平方米。 表 73 主要建（構(gòu)）筑物一覽表 序號(hào) 名 稱(chēng) 結(jié) 構(gòu) 面 積 （㎡） 耐 火 等 級(jí) 備 注 1 小無(wú)菌車(chē)間、多功能無(wú)菌車(chē)間 框架 3400 二級(jí) 一期 2 大無(wú)菌車(chē)間 框架 二級(jí) 二期 3 凍干車(chē)間 框架 1400 二級(jí) 二期 4 大合成車(chē)間 框架 1700 二級(jí) 二期 5 多功能合成車(chē)間 框架 二級(jí) 二期 6 側(cè)鏈及小頭孢合成車(chē)間廠(chǎng)房 框架 3800 二級(jí) 一期 7 溶劑回收車(chē)間 框架 2025 二級(jí) 二期 8 醫(yī)藥中間體合成車(chē)間 框架 二級(jí) 三期 9 綜合庫(kù)房（露天庫(kù)房、原料庫(kù)房、成品庫(kù)房、包材、五金） 磚混 二級(jí) 一期 10 辦公樓 磚混 二級(jí) 一期 11 空壓、循環(huán)水泵房、冷凍站 磚混 二級(jí) 一期 12 宿舍樓 磚混 二級(jí) 一期 13 研發(fā)中心 磚混 二級(jí) 二期 車(chē)間布置 生產(chǎn)裝置的平面布置根據(jù)生產(chǎn)工藝和 GMP 的要求，劃分生產(chǎn)工序和潔凈級(jí)別，其中無(wú)菌粉的生產(chǎn)過(guò)程全部在高潔凈度、恒溫條件下進(jìn)行。 設(shè)備選擇 本項(xiàng)目為確保產(chǎn)品的質(zhì)量，工藝設(shè)備選用先進(jìn)、可靠、符合 GMP 要求、控制水平較高的制藥設(shè)備。 其他： 1. 動(dòng)力維修中心 2. 車(chē)庫(kù) 3. 門(mén)衛(wèi) 4. 宿舍 具體詳見(jiàn) 附圖： 廠(chǎng)區(qū)總平面布置圖。全市地下水淺水層開(kāi)采量為 15～ 20 立方米 /平方公里?年。地表水可利用量 億立方米，主要有XX 原墻閘調(diào)節(jié)庫(kù)容。 地震烈度 6 度地區(qū)。 廠(chǎng)址氣象和地質(zhì)條件 氣候?qū)?暖溫帶半濕潤(rùn)季風(fēng)氣候。城區(qū)位于縣域的最南部潁河與漯阜鐵路之間，南距阜陽(yáng)市 35 公里，北距毫州市 75 公里，東距渦陽(yáng)縣城 66 公里，西距界首市27 公里。 55′，北緯 33176。采暖系統(tǒng)形式為垂直單管式，室內(nèi)采暖計(jì)算溫度 12℃～ 15℃，采暖天數(shù) 160 天。雨水為一排水系統(tǒng)；生活污水、生產(chǎn)污水為一排水系統(tǒng)。 5 公用工程系統(tǒng) 公用工程消耗量 本項(xiàng)目的公用工程消耗量詳見(jiàn)表 51。本項(xiàng)目溫度測(cè)量采用熱電阻，由微機(jī)或數(shù)顯儀表顯示參數(shù)。河北中潤(rùn)和福州抗生素廠(chǎng)已經(jīng)擴(kuò)產(chǎn)， 7ACA 的供給也將得到保證。甩料母液蒸餾回收乙腈循環(huán)套用。 工藝流程框圖如下： 酸化 脫水精制 干燥 呋喃銨鹽工藝流程框圖 二氯甲烷 磷酸 乙酰呋喃 亞硝酸鈉 HCL 萃 取 甲氧胺 肟 化 脫色 萃取 二氯甲烷 活性炭 HCL HCL 乙醇 — 氨 壓濾 糠酸（副產(chǎn)物） 炭餅 廢水 二氯甲烷、乙醇 洗料 丙酮 離心分離 丙酮、二氯甲烷、乙醇 真空干燥 丙酮、二氯甲烷、乙醇 包裝 成品 合成酮酸 析晶 他定活性酯生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 向反應(yīng)釜中加入乙腈，降溫后攪拌下加入他啶側(cè)鏈酸和 DM，加入三乙胺后再滴加亞磷酸三乙酯，反應(yīng)至終點(diǎn)。將酮酸轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜內(nèi)，用二氯甲烷萃取，然后加甲氧胺反應(yīng)，再加活性炭脫色，板框過(guò)濾。 工藝流程框圖如下： 滴加稀硫酸 滴加硫酸 滴加 （ 50%） 二甲酯 溴素 氯仿萃取得亞硝化物 氯仿萃取得烴化物 滴加 滴加 溴化物 1/2 液堿 蒸餾得溴化物 離心得環(huán)合酯 2 次脫色得脫色液 蒸餾、脫色 析晶 離心分離 干燥 包裝 成品 亞硝化 甲基化 溴化 環(huán)合 堿解 滴 甲 鹽酸 醇 離心得有水酸 離心得濕品 化驗(yàn)包裝得成品 呋喃銨鹽生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 將鹽酸羥胺加入水中攪拌溶解后，同時(shí)滴加乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液，控制 PH 值，反應(yīng)結(jié)束制得?；?。在環(huán)合釜中加入甲醇和水，攪拌下投醋酸鈉和硫脲至全部溶解后再滴加稀釋溴化物，反應(yīng)結(jié)束后甩料制得環(huán)合物。將肟化物加入碳酸鈉水溶液中，控制溫度開(kāi)始緩慢滴加硫酸二甲酯，化驗(yàn)合格保溫，保溫完畢加二氯甲烷萃取水層得醚化物。降溫后離心甩料制得三嗪鈉。提取液脫色后，滴加異辛酸鈉，析出頭孢呋辛鈉固體，經(jīng)無(wú)菌精制得無(wú)菌頭孢呋辛鈉。 工藝流程框 圖如下： 過(guò)濾 析晶 合成 甩料 干燥 過(guò)濾 析晶 甩料 干燥 包裝 檢驗(yàn) 入庫(kù) 頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 碘化 縮合 過(guò)濾 水解 脫色 過(guò)濾 析晶 過(guò)濾 干燥 縮合 過(guò)濾 溶解 結(jié)晶 過(guò)濾 干燥 鹽酸鹽 溶液 過(guò)濾除菌 析晶 過(guò)濾 干燥 包裝 檢驗(yàn) 入庫(kù) 將二氯甲烷加到干燥的反應(yīng)釜中，降溫后加入 PCL5， 而后滴加 DMA，加 SMLA 進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)一定時(shí)間后加入無(wú)鹽水，水相棄去，有機(jī)待縮合。 合成 成鹽 過(guò)濾 析晶 過(guò)濾 干燥 包裝 檢驗(yàn) 入庫(kù) 萃取 脫色 工藝流程框圖如下： 頭孢他啶生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述： 在結(jié)晶干燥反應(yīng)釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)候加入吡啶、 7ACA、甲醇，低溫反應(yīng)。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。 工藝流程框圖如下： 頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計(jì)算量投入二氯甲烷， 7ACA、 AE 活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。有機(jī)相二氯甲烷溶液抽到 M 提取罐中，提凈 M 后的母液， 蒸餾回收二氯甲烷套用。 建設(shè)規(guī)模 表 31 建設(shè)規(guī)模明細(xì)表 序 號(hào) 產(chǎn)品名稱(chēng) 單 位 數(shù) 量 1 頭孢曲松鈉 t/a 600 2 頭孢噻肟鈉 t/a 200 3 頭孢呋辛鈉 t/a 30 4 頭孢他啶 t/a 50 5 AE活性酯 t/a 600 6 他定活性酯 t/a 100 7 三嗪酸 t/a 200 8 呋喃銨鹽 t/a 200 9 氨噻肟乙酸 t/a 500 4 工藝技術(shù)方案 工藝技術(shù)方案的選擇 項(xiàng)目產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò) 北京 XX藥業(yè) 集 團(tuán)公司生產(chǎn)和科研部門(mén)多年的改進(jìn)和完善，無(wú)論從原料供應(yīng)、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，都完全能滿(mǎn)足項(xiàng)目建設(shè)和生產(chǎn)的要求，可以提供良好的保障，本項(xiàng)目采用公司現(xiàn)有的工藝技術(shù)方案。 3 產(chǎn) 品方案及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品方案 本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無(wú)菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有 AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。國(guó)內(nèi)廣東立國(guó)制藥等企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。頭孢哌酮也是在臨床中大量使用的頭孢類(lèi)抗生素，隨著技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，頭孢類(lèi)抗生素逐漸替代青霉素的趨勢(shì)越來(lái)大， 因此頭孢哌酮的用量也會(huì)逐漸增加，相應(yīng)地也拉動(dòng)了對(duì)ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。因此，許多中間體生產(chǎn)廠(chǎng)家都在密切關(guān)注者華北制藥與石家莊制藥集團(tuán)的動(dòng)態(tài)。由于近期石油化工產(chǎn)品的價(jià)格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價(jià)格也出現(xiàn)了較大的反彈。 頭孢類(lèi)抗生素在抗生素市場(chǎng)中占有很大的份額，因此與其相關(guān)的中間體也在精細(xì)化工行業(yè)中占據(jù)重要地位?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷(xiāo)售量和銷(xiāo)售額同步增長(zhǎng)，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。一方面在新藥審批、流通、環(huán)保等各個(gè)方面加強(qiáng)行業(yè)監(jiān)管，《藥品管理法》修訂的框架性意見(jiàn)預(yù)期也將在 09 年底問(wèn)世。醫(yī)藥行業(yè)相對(duì)于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長(zhǎng)確定，增速僅僅是 有所放緩。中國(guó)在 09 年是第七大藥品市場(chǎng)，而預(yù)計(jì)到 2020 年將成為第二大醫(yī)藥市場(chǎng)，市場(chǎng)容量將達(dá) 2， 200 億美元 。 2020 年既是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革全面啟動(dòng)和整體推進(jìn)的一年，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)外宏觀(guān)經(jīng)濟(jì)環(huán)境復(fù)雜多變的一年，整個(gè)行業(yè)機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。 頭孢呋辛（酯）最早由葛蘭素史克公司研制， 1988 年在美國(guó)上市，1996 年專(zhuān)利到期，在國(guó)內(nèi)發(fā)展較晚，目前處在成長(zhǎng)期，需求量增加較快。國(guó)內(nèi)十四城市 199 家典型醫(yī)院調(diào)查顯示，在用藥金額排名中，頭孢曲松連續(xù)多年高居榜首。 2020 年頭孢曲松鈉達(dá) 億支，增幅為 82%，2020 年 1～ 9 月份為 億支，全年超過(guò) 億支；頭孢噻肟針 2020 年達(dá) 億支， 2020 年 1～ 9 月達(dá) 億支，全年將達(dá) 億支，又將增加一倍。 2020年，頭孢曲松鈉原料的產(chǎn)銷(xiāo)量約可達(dá)到 600 噸。這三個(gè)基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引 領(lǐng)頭孢類(lèi)抗生素市場(chǎng)的核心品種。 自從 1995 年羅氏制藥將羅氏芬（頭孢曲松鈉）引進(jìn)我國(guó)后，便拉開(kāi)了我國(guó)高端抗生素市場(chǎng)的大幕。 根據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)科 研 開(kāi)發(fā)中心《全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)》 219 家醫(yī)院購(gòu)藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看， 2020 年頭孢類(lèi)抗生素的總體銷(xiāo)售金額達(dá)到 億元人民幣，比 1999 年增長(zhǎng) %，占抗感染藥總銷(xiāo)售額的 %。因此，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽主要是以出口為主，每月出口量約有 30~50 噸。 5） 甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽外謀出路。 4） HOEPCP“柳暗花明”。由于近期石油化工產(chǎn)品的價(jià)格飛漲等因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價(jià)格也出現(xiàn)了較大的反彈。 7ADCA 的原料青霉素價(jià)格一再下跌使得其成本降低，再加上 7ADCA 主要用于口服型頭孢類(lèi)抗生素，如頭孢氨芐、頭孢拉定等，這些藥物因服用方便而銷(xiāo)路較好，因此市場(chǎng)對(duì) 7ADCA 的需求將進(jìn)一步增加。這些都將為國(guó)內(nèi)頭孢類(lèi)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售提供良好的發(fā)展機(jī)遇。在市場(chǎng)形勢(shì)方面，目前我國(guó)在合成頭孢類(lèi)原料藥、中間體的能力不能滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求，且進(jìn)口原料在價(jià)格上也低于國(guó)產(chǎn)。抗生素市場(chǎng)近幾年的跌宕起伏已經(jīng)證明，發(fā)展技術(shù)含量高、內(nèi)在質(zhì)量?jī)?yōu)異 的產(chǎn)品，才能有效增強(qiáng)企業(yè)的抗風(fēng)險(xiǎn)能力。而舒巴 坦、他唑巴坦等β 內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)耐藥菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)效的廣譜抑酶作用和較高的穩(wěn)定性，制成復(fù)方粉針注射劑后，可增加頭孢菌素的殺菌活性，現(xiàn)已成為醫(yī)院中的重要品種。供應(yīng)樣本醫(yī)院的廠(chǎng)商有 3076家，前 10 家占醫(yī)院銷(xiāo)售總額的 16%，其中全國(guó)醫(yī)院哌拉西林 /舒巴坦購(gòu)入 億元， 5 年的復(fù)合增長(zhǎng)率為 %。天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司、天津市中央藥業(yè)的產(chǎn)品最先獲準(zhǔn)生產(chǎn)； 2020 年后， SFDA 又新批準(zhǔn)了江蘇 豪森藥業(yè)、天津津蘭藥業(yè)和浙江永寧藥業(yè)的產(chǎn)品上市。頭孢地尼在上世紀(jì)末已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，并獲得行政保護(hù)，主要有原料藥、膠囊和顆粒劑，商品名為“世富盛”和“全澤復(fù)”。該品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有抗菌活性，并對(duì)大部分β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以，許多耐