【正文】 萃取 脫色 工藝流程框圖如下： 頭孢他啶生產(chǎn)工藝流程簡述： 在結(jié)晶干燥反應(yīng)釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)候加入吡啶、 7ACA、甲醇，低溫反應(yīng)。將肟化物加入碳酸鈉水溶液中，控制溫度開始緩慢滴加硫酸二甲酯，化驗(yàn)合格保溫，保溫完畢加二氯甲烷萃取水層得醚化物。 工藝流程框圖如下： 酸化 脫水精制 干燥 呋喃銨鹽工藝流程框圖 二氯甲烷 磷酸 乙酰呋喃 亞硝酸鈉 HCL 萃 取 甲氧胺 肟 化 脫色 萃取 二氯甲烷 活性炭 HCL HCL 乙醇 — 氨 壓濾 糠酸（副產(chǎn)物） 炭餅 廢水 二氯甲烷、乙醇 洗料 丙酮 離心分離 丙酮、二氯甲烷、乙醇 真空干燥 丙酮、二氯甲烷、乙醇 包裝 成品 合成酮酸 析晶 他定活性酯生產(chǎn)工藝流程簡述 向反應(yīng)釜中加入乙腈，降溫后攪拌下加入他啶側(cè)鏈酸和 DM，加入三乙胺后再滴加亞磷酸三乙酯，反應(yīng)至終點(diǎn)。 5 公用工程系統(tǒng) 公用工程消耗量 本項(xiàng)目的公用工程消耗量詳見表 51。城區(qū)位于縣域的最南部潁河與漯阜鐵路之間，南距阜陽市 35 公里，北距毫州市 75 公里，東距渦陽縣城 66 公里，西距界首市27 公里。全市地下水淺水層開采量為 15～ 20 立方米 /平方公里?年。 總圖運(yùn)輸 廠區(qū)概況 安徽 XX制藥有限公司無菌原料藥項(xiàng)目擬建在 XX經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)內(nèi)，占地 萬平方米。 ③在符合安全防火和勞動(dòng)防護(hù)等有關(guān)規(guī)范與要求的前提下，力求做到工藝流程順暢便捷，功能分區(qū)明確合理。工廠擬建儲(chǔ)水能力 500m3儲(chǔ)水池一座，循環(huán)水與消防合用。 廠區(qū)照明線路采用電纜從門衛(wèi)室直埋引至各照明器，照明器選用鈉光燈，照度設(shè)計(jì) 15Lux。 貯運(yùn)設(shè)施 本項(xiàng)目所需液固原輔料幾十種，輸送方式為汽車運(yùn)至工廠，其來源為國內(nèi)及國外供應(yīng)。 總圖 A) 總平面圖 （ 1）布置原則 ①本項(xiàng)目由辦公區(qū)、輔助動(dòng)力區(qū)和生產(chǎn)區(qū)三部分組成。 表 73 主要建（構(gòu)）筑物一覽表 序號(hào) 名 稱 結(jié) 構(gòu) 面 積 （㎡） 耐 火 等 級(jí) 備 注 1 小無菌車間、多功能無菌車間 框架 3400 二級(jí) 一期 2 大無菌車間 框架 二級(jí) 二期 3 凍干車間 框架 1400 二級(jí) 二期 4 大合成車間 框架 1700 二級(jí) 二期 5 多功能合成車間 框架 二級(jí) 二期 6 側(cè)鏈及小頭孢合成車間廠房 框架 3800 二級(jí) 一期 7 溶劑回收車間 框架 2025 二級(jí) 二期 8 醫(yī)藥中間體合成車間 框架 二級(jí) 三期 9 綜合庫房（露天庫房、原料庫房、成品庫房、包材、五金） 磚混 二級(jí) 一期 10 辦公樓 磚混 二級(jí) 一期 11 空壓、循環(huán)水泵房、冷凍站 磚混 二級(jí) 一期 12 宿舍樓 磚混 二級(jí) 一期 13 研發(fā)中心 磚混 二級(jí) 二期 車間布置 生產(chǎn)裝置的平面布置根據(jù)生產(chǎn)工藝和 GMP 的要求，劃分生產(chǎn)工序和潔凈級(jí)別，其中無菌粉的生產(chǎn)過程全部在高潔凈度、恒溫條件下進(jìn)行。地表水可利用量 億立方米，主要有XX 原墻閘調(diào)節(jié)庫容。 55′，北緯 33176。本項(xiàng)目溫度測量采用熱電阻，由微機(jī)或數(shù)顯儀表顯示參數(shù)。將酮酸轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜內(nèi)，用二氯甲烷萃取，然后加甲氧胺反應(yīng)，再加活性炭脫色，板框過濾。降溫后離心甩料制得三嗪鈉。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。 3 產(chǎn) 品方案及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品方案 本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有 AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。由于近期石油化工產(chǎn)品的價(jià)格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價(jià)格也出現(xiàn)了較大的反彈。醫(yī)藥行業(yè)相對(duì)于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長確定，增速僅僅是 有所放緩。國內(nèi)十四城市 199 家典型醫(yī)院調(diào)查顯示，在用藥金額排名中，頭孢曲松連續(xù)多年高居榜首。 自從 1995 年羅氏制藥將羅氏芬（頭孢曲松鈉）引進(jìn)我國后，便拉開了我國高端抗生素市場的大幕。 4） HOEPCP“柳暗花明”。在市場形勢方面，目前我國在合成頭孢類原料藥、中間體的能力不能滿足國內(nèi)市場需求，且進(jìn)口原料在價(jià)格上也低于國產(chǎn)。天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司、天津市中央藥業(yè)的產(chǎn)品最先獲準(zhǔn)生產(chǎn)； 2020 年后， SFDA 又新批準(zhǔn)了江蘇 豪森藥業(yè)、天津津蘭藥業(yè)和浙江永寧藥業(yè)的產(chǎn)品上市。 1987 年我國已開發(fā)成功該品并獲準(zhǔn)投產(chǎn)，目前，國內(nèi)有上海新先鋒藥業(yè)等 18 家企業(yè)生產(chǎn)， 13 家企業(yè)擁有生產(chǎn)原料藥的能力， 12 家企業(yè)生產(chǎn)粉針注射劑。其中在美國，抗生素的年銷售額約達(dá) 200 億美元，其中頭孢菌素類占 51%，青霉素類占 %，抗真菌藥占 6%，大環(huán)內(nèi)酯類占 %，四環(huán)素類占 5%。 3）耳鼻喉感染。本品能抵抗大多數(shù)的β 內(nèi)酰胺酶。本品在體內(nèi)分布廣泛，可迅速分布至各組織體液中，分布容積高于其他第三代頭孢菌類藥，在炎癥組織中的藥物濃度較非炎癥時(shí)更高。它們的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而人類和其他哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無細(xì)胞壁，因此對(duì)人應(yīng)是無害的。 北京 XX 藥業(yè)集團(tuán)以生產(chǎn)頭孢制劑為主，年產(chǎn)量近 1000 噸，每年需大量的原料藥供應(yīng)。 1 總論 項(xiàng)目背景 項(xiàng)目名稱 頭孢類無菌原料藥及醫(yī)藥中間體項(xiàng)目 建設(shè)單位 建設(shè)項(xiàng)目基本情況 建設(shè) 單位名稱： XX 藥業(yè)集團(tuán) XX 制藥有限公司 企業(yè)類型：有限責(zé)任公司 公司地址： XX 經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) 法人代表： XXX 聯(lián)系人： XXX（ XXX） 電話： XXXXXXXXXXX 建設(shè) 單位概況 XX 藥業(yè)集團(tuán) XX 制藥有限公司 是北京 XX 藥業(yè)集團(tuán)的 全資子公司 。但由于頭孢類原料藥市場競爭激烈，市場需求量又逐年遞增，致使集團(tuán)公司每年所需的頭孢原料藥的 90%需在國內(nèi)其它廠家采購或從國外進(jìn)口。臨床應(yīng)用證明它是一類抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低的抗生素，故深的醫(yī)生和患者的歡迎。其適應(yīng)癥主要有： 1）對(duì)其敏感的致病菌所引起的感染。 該藥品為重、危感染病人的首選藥物，一般用于中度或嚴(yán)重感染病人的治療，也常用于多重耐藥（對(duì)該藥敏感菌）的腸道桿菌屬及綠膿桿菌和其他假單胞菌屬感染，以及其他抗生素治療無效的感染病例等。 4）腎及尿道感染，包括腎盂腎炎，前列腺炎，膀胱炎，尿道炎等。氨基糖甙類占 %，其它類占 %。頭孢孟多具有第一代頭孢類藥物的抗革蘭陽性菌作用，而且又具有對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)的 特點(diǎn)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬最為有效，其抗革蘭陽性菌甚至優(yōu)于第三代頭孢菌素，因此備受醫(yī)生青睞，在 2020年 22 個(gè)城市樣本醫(yī)院用藥名列前茅。 頭孢地尼是一只增長較快的品種， 2020 年以 %的增長率進(jìn)入國內(nèi) 22 個(gè)城市樣本醫(yī)院藥品銷售前 200 位之中，用藥金額達(dá)到了 億元。根據(jù)當(dāng)前的醫(yī)藥生產(chǎn)形勢分析，我國化學(xué)制藥的“比較優(yōu)勢”將在競爭中得以較好發(fā)揮，產(chǎn)品出口機(jī)遇增大，中國將逐步成為世界原料藥的重要生產(chǎn)基地。 HOEPCP 是生產(chǎn)頭孢哌 酮 、哌拉西林的生要原料。雖然早在 1991 年我國東北制藥、北京紫竹藥業(yè)、西南合成制藥已率先獲得該制劑的批準(zhǔn)文號(hào)，然而，直到 1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉才開始以驚人的速度在我國成長。國內(nèi)生產(chǎn)原料的廠家近期增加較多，目前主要有珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)合成分廠、浙江永寧制藥、廣州白云山制藥、開封豫港制藥等， 2020年產(chǎn)量達(dá)到 170 噸，比 2020 年產(chǎn)量增加了 200%， 2020 年產(chǎn)量將達(dá)到 350噸以上。 去年 11 月份以來，在經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型 H1N1 流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場整體走勢較強(qiáng)。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。 頭孢曲松鈉 【英文】 Ceftriaxone(Drug Substance) 【別名】 頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治， Rocephin 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭 【貯藏】 遮光、嚴(yán)封、在陰涼干燥處 (低于 10℃ )保存。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進(jìn)烘箱干燥。三嗪鈉加水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱板框過濾。濾液加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相滴加甲醇 氨反應(yīng)，析出晶體。就地測量溫度采用雙金屬溫度 計(jì)；壓力測量選用智能壓力變送器，參數(shù)在微機(jī)上顯示。 04′～ 33176。 地下水水質(zhì)較好，礦化度小，一般每升 ～ 克，鹽度每升小于 10 毫克當(dāng)量，堿度每升小于 4 毫克當(dāng)量，適于農(nóng)灌、飲用。車間凈化級(jí)別有十萬級(jí)、萬級(jí)和百級(jí)，由空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行控制。綜合辦公樓、食堂、宿舍布置在廠區(qū)東部，周圍有較大面積綠化帶；合成車間布置在廠區(qū)西側(cè)；動(dòng)力站和污水處理布置在廠區(qū)東北側(cè)。公司已經(jīng)按 GMP 要求在廠區(qū)內(nèi)設(shè)一個(gè)的原輔料和成品倉庫，生產(chǎn)所需的各類原輔料、包材以及成品均安排在該倉庫內(nèi)。 供汽 廠區(qū)設(shè)計(jì) 670 ㎡鍋爐房一座，內(nèi)設(shè) 20t/h 蒸汽鍋爐 1 臺(tái)，其能力完全可滿足本項(xiàng)目用汽的需要。 給排水 給水 本項(xiàng) 目建設(shè)地點(diǎn)在 XX 縣經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)，為滿足本項(xiàng)目生產(chǎn)、生活用水現(xiàn)場內(nèi)設(shè)計(jì)深井一眼，出水量可達(dá) 100t/h，另有阜陽市政府供水干線接入供水。 ②生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)的各類建筑及平面布置，嚴(yán)格按照 GMP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行建設(shè)和布置。 整個(gè)車間的工作人員沿廠區(qū)人流大道進(jìn)入廠房人流大門，潔凈區(qū)的生產(chǎn)人員再次經(jīng)過更鞋、更潔凈服、氣閘進(jìn)入車間潔凈區(qū)。最高水位 米，最低水位 米，靜止水位 米。南北長約 53 公里，東西寬約 60 公里。就地測量流量選用玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)，液位測量選用電容物位計(jì)，由微機(jī)顯示參數(shù)。真空干燥制得 呋喃銨鹽成品。 工藝流程框圖如下： 甲基肼 硫氰酸銨 合成 DM 安噻肟乙酸 三乙胺 催化劑 A 催化劑 B 二氯甲烷 脫水劑 脫水 甩料 干燥 包裝 成品 蒸餾 母液 縮合 離心分離 干燥 環(huán)合 氨噻肟乙酸生產(chǎn)工藝流程簡述 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸 乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。母液進(jìn)入 M 提取罐，提取 M 后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。 【貯藏】 密閉，避光在 10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶 【英文】 Ceftazidime (Drug Substance) 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 【貯藏】 密閉，避光在 25℃以下干燥處涼暗處保存 頭孢呋辛鈉 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性狀】 本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末 【貯藏】 遮光，密封，在陰涼干燥處保 存。一旦這些擴(kuò)（增）產(chǎn)的項(xiàng)目得到實(shí)施，將會(huì)增加這些中間體的用量。從政策方面看， 0809 年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺(tái)的時(shí)期。展望后市，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù) 在國內(nèi)日益成熟，預(yù)計(jì) 2020 年原料藥產(chǎn)量會(huì)達(dá)到 250 噸左右。 頭孢曲松鈉具備了高速成長的三大條件：一是市場需求量大；二是產(chǎn)品附加值高；三是臨床療效突出。哌拉西林是青霉素的衍生物，與他唑巴坦（β 內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，由于該藥有獨(dú)特 療效，其仍具有較好的市場。再者，日益激烈的市場競爭，將加快藥品生產(chǎn)集中度的提高，醫(yī)藥企業(yè)在競爭中將出現(xiàn)兩極分化， 不具備技術(shù)、質(zhì)量、價(jià)格優(yōu)勢的企業(yè)將 被淘汰，市場份額和效益愈來愈集中于行業(yè)派頭兵企業(yè)，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的外部環(huán)境逐步優(yōu)化。 2020～ 2020 年，醫(yī)院購藥總額平均增長率為 %， 2020 年同比增長了 %， 2020 年同比增幅達(dá) %。第二代產(chǎn)品的特點(diǎn)是引入了肟基，提高了對(duì)β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。抗生素骨干企業(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。 6）腹部感染、包括腹膜炎、膽道及胃腸道感染； 7）腦膜炎； 8）骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染； 9） 燒傷感染； 10）敗血癥； 11）手術(shù)期感染預(yù)防，術(shù)后 感染。 2）呼吸道感染：如肺炎、支氣管炎、感染性胸膜炎、膿胸、肺膿腫、感染性支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維變合并感染等。 3）泌尿生殖系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎，特別是淋病。頭孢類抗生素藥物時(shí)抗感染藥物中一支強(qiáng)大而有力的生力軍，它具有療效高，副作用小，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。這無疑會(huì)大幅度降低生產(chǎn)成本，增大利潤空間，在競爭激烈的市場中，增強(qiáng)其競爭力 ，擴(kuò)大市場占有率。 集團(tuán) 擁有符合 GMP 要求的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)廠房 12020 余