【正文】 rug Substance) 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 【貯藏】 密閉，避光在 25℃以下干燥處涼暗處保存 頭孢呋辛鈉 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性狀】 本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末 【貯藏】 遮光，密封，在陰涼干燥處保 存。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無菌原料車間進(jìn)行無菌過濾、加丙酮析晶、過濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。母液進(jìn)入 M 提取罐，提取 M 后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。將晶體加到 THF 中，滴加 CSL，再加入 H2O/NaHCO3溶液反應(yīng)，再用乙酸乙酯提取。 工藝流程框圖如下： 甲基肼 硫氰酸銨 合成 DM 安噻肟乙酸 三乙胺 催化劑 A 催化劑 B 二氯甲烷 脫水劑 脫水 甩料 干燥 包裝 成品 蒸餾 母液 縮合 離心分離 干燥 環(huán)合 氨噻肟乙酸生產(chǎn)工藝流程簡述 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸 乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。干燥得成品氨噻肟乙酸。真空干燥制得 呋喃銨鹽成品。乙腈 t/a 18000 1260 4 氨水 t/a 1800 229 5 95%乙醇 t/a 5000 918 6 三乙胺 t/a 11200 7 二氯甲 烷 t/a 3000 3268 8 EDTA t/a 30000 3 9 亞硫酸 t/a 5500 119 10 醋酸鈉 t/a 5700 1010 11 丙酮 t/a 6500 4404 12 亞硫酸氫鈉 t/a 2300 7 13 針劑炭 t/a 12800 17 14 異丙醇 t/a 7700 300 15 鹽酸 t/a 700 16 乙酸乙酯 t/a 6000 90 17 甲醇 t/a 2500 1348 18 氯化鈣 t/a 1800 434 19 氯磺酰異氰酸酯 t/a 150000 20 無水乙醇 t/a 5700 15 21 試劑鹽酸 t/a 1800 22 五氯化磷 t/a 8200 23 冰醋酸 t/a 6000 24 二甲基乙酰胺 t/a 7000 25 四氫呋喃 t/a 16000 45 26 異辛酸 t/a 20200 27 碳酸氫鈉 t/a 1700 28 無水硫酸鈉 t/a 600 29 片堿 t/a 3100 30 偏重亞硫酸鈉 t/a 2020 45 31 六甲基二硅烷胺 t/a 32020 32 32 N、 N二乙基苯胺 t/a 25000 39 33 三甲基碘硅烷 t/a 230000 44 34 吡啶 t/a 60000 31 35 甲酸 t/a 20200 36 磷酸 t/a 4800 37 氨噻肟乙酸 t/a 69000 396 38 DM t/a 18000 975 39 亞磷酸三乙酯 t/a 16000 506 40 五氧化二磷 t/a 8900 66 41 他定側(cè)鏈酸 t/a 202000 78 42 乙腈 t/a 19000 35 43 草酯 t/a 10000 492 44 硫脲 t/a 22020 45 甲醇鈉 t/a 4000 1000 46 活性炭 t/a 11300 47 亞硝酸鈉 t/a 3000 48 乙酰乙酸乙酯 t/a 15000 625 49 濃硫酸 t/a 200 50 純堿 t/a 1700 51 氯仿 t/a 5300 52 溴素 t/a 10500 611 53 小蘇打 t/a 2020 25 54 液堿 t/a 600 1042 55 偏重亞硫酸鈉 t/a 5000 422 56 硫酸二甲酯 t/a 3100 57 工業(yè)鹽 t/a 800 1000 58 液氨 t/a 4000 60 59 乙醇 t/a 5700 400 本項(xiàng)目產(chǎn)品需原料除無水甲酸，國內(nèi)均能保證供應(yīng)。就地測量流量選用玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)，液位測量選用電容物位計(jì)，由微機(jī)顯示參數(shù)。 5）采暖：本項(xiàng)目采暖熱媒為熱水，供水 95℃，回水 70℃，由廠內(nèi)鍋爐房供給。南北長約 53 公里，東西寬約 60 公里。 年平均氣溫 ℃ 極端最高氣溫 ℃ 極端最低氣溫 ℃ 年平均降雨量 年最大降雨量 年最小降雨量 最大凍土深度 130mm 平均相對濕度 % 最大積雪厚度 260mm 極 端最高氣壓 極端最低氣壓 年平均風(fēng)速 水文：境內(nèi)主要河流有潁河、谷河、黑茨河、界洪新河 (人工河 )、西肥河，均屬淮河水系，其中茨河流域面積最大，占全縣總面積的 54%。最高水位 米，最低水位 米，靜止水位 米。 表 71 產(chǎn)品方案及其生產(chǎn)規(guī)模表 序 號 產(chǎn)品名稱 單 位 數(shù) 量 1 頭孢曲松鈉 t/a 600 2 頭孢噻肟鈉 t/a 200 3 頭孢呋辛鈉 t/a 30 4 頭孢他啶 t/a 50 5 AE活性酯 t/a 600 6 他定活性酯 t/a 100 7 三嗪酸 t/a 200 8 呋喃銨鹽 t/a 200 9 氨噻肟乙酸 t/a 500 10 合計(jì) t/a 2480 注： 年工作日： 300 天 /年 采用的主要工藝技術(shù)與流程說明 詳見 生產(chǎn)工藝流程。 整個車間的工作人員沿廠區(qū)人流大道進(jìn)入廠房人流大門，潔凈區(qū)的生產(chǎn)人員再次經(jīng)過更鞋、更潔凈服、氣閘進(jìn)入車間潔凈區(qū)。南北長約 53 公里，東西寬約 60 公里。 ②生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)的各類建筑及平面布置，嚴(yán)格按照 GMP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行建設(shè)和布置。場地排水采用地下雨水管道為主的排水方式，場地排水經(jīng)雨水管排除場外。 給排水 給水 本項(xiàng) 目建設(shè)地點(diǎn)在 XX 縣經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)，為滿足本項(xiàng)目生產(chǎn)、生活用水現(xiàn)場內(nèi)設(shè)計(jì)深井一眼，出水量可達(dá) 100t/h，另有阜陽市政府供水干線接入供水。動力配線選用 ZRVV1 型阻燃電纜，控制線路采用 型 阻燃控制電纜，并沿電纜橋架在夾層中敷設(shè)，電纜出橋架時(shí)穿鋼管保護(hù)。 供汽 廠區(qū)設(shè)計(jì) 670 ㎡鍋爐房一座，內(nèi)設(shè) 20t/h 蒸汽鍋爐 1 臺，其能力完全可滿足本項(xiàng)目用汽的需要。 消防用電設(shè)備為二級負(fù)荷，采用專線供電，并在末級設(shè)備用電源自動投入裝置。公司已經(jīng)按 GMP 要求在廠區(qū)內(nèi)設(shè)一個的原輔料和成品倉庫，生產(chǎn)所需的各類原輔料、包材以及成品均安排在該倉庫內(nèi)。 總平面布置詳見廠區(qū)平面布置圖，各廠房之間的防火間距滿足 《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》 GB 500162020 和《石油化工企業(yè)設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB501602020 的要求。綜合辦公樓、食堂、宿舍布置在廠區(qū)東部，周圍有較大面積綠化帶；合成車間布置在廠區(qū)西側(cè)；動力站和污水處理布置在廠區(qū)東北側(cè)。 04′～ 33176。車間凈化級別有十萬級、萬級和百級，由空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行控制。 7 工程設(shè)計(jì)方案 項(xiàng)目范圍 本項(xiàng)目建設(shè)生產(chǎn)頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢他啶等產(chǎn)品的合成生產(chǎn)車間和無菌粉車間及其配套的輔助公用工程等。 地下水水質(zhì)較好，礦化度小，一般每升 ～ 克，鹽度每升小于 10 毫克當(dāng)量，堿度每升小于 4 毫克當(dāng)量，適于農(nóng)灌、飲用。太陽輻射總量年均 千卡 /平方厘米，日照時(shí)數(shù)年均 小時(shí)，年無霜期平均 215 天，日照充足，氣候溫和，雨量適中，四季分明，無霜期長。 04′～ 33176。此系統(tǒng)內(nèi)水排入污水處理站，經(jīng)處理達(dá)標(biāo)后，排入 XX 縣污水處理管網(wǎng)。就地測量溫度采用雙金屬溫度 計(jì)；壓力測量選用智能壓力變送器，參數(shù)在微機(jī)上顯示。 工藝流程框圖如下： 他啶活性酯工藝流程框圖 二氯甲烷 CH2CL2 乙酰乙酸乙酯 CH3COCH2COOC2H5 溴化 溴化物 BrCH2COCH2CO2C2H5 Br2 肟化 NaNO2 肟化物 BrCH2COC（ NOH） CO2C2H5 環(huán)化 硫脲 H2NCSNH2 醋酸鈉 NaAC 環(huán)化物 醚化 DMF 溴化酯 Me2CBrCO2CMe3 醚化物 水解 NaOH 中和 HCL 他啶側(cè)鏈酸 合成 促進(jìn)劑 DM 亞磷酸三乙酯 P(OEt)3 他啶活性酯 乙腈 CH3CN 原材料消耗指標(biāo) 本項(xiàng)目的原材料消耗指標(biāo)見表 41：原材料消耗指標(biāo)明細(xì)表。濾液加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相滴加甲醇 氨反應(yīng)，析出晶體。在水解釜中加入水并滴加氫氧化鈉至完全溶解，保溫反應(yīng)后加活性碳脫色壓濾，加鹽酸析晶后甩料 得粗酸。三嗪鈉加水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱板框過濾。 7ACA 加入到無鹽水中，滴加 NaOH 水溶液，反應(yīng)液再與上述氯化夜綜合，得到透明縮合液。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進(jìn)烘箱干燥。上層水相抽至脫色釜，加入活性炭脫色。 頭孢曲松鈉 【英文】 Ceftriaxone(Drug Substance) 【別名】 頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治， Rocephin 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭 【貯藏】 遮光、嚴(yán)封、在陰涼干燥處 (低于 10℃ )保存。哌拉西林是青霉素的衍生物，當(dāng)與他唑巴坦（β－內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用時(shí)，可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，像這樣有獨(dú)特療效的青霉素，仍然會有較好的市場。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國內(nèi) 22 個城市樣本醫(yī)院前 10 大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。 去年 11 月份以來，在經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型 H1N1 流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場整體走勢較強(qiáng)。 IMS 預(yù)測，全球醫(yī)藥市場在 09 年將增長%%，與 08 年基本相當(dāng)。國內(nèi)生產(chǎn)原料的廠家近期增加較多，目前主要有珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)合成分廠、浙江永寧制藥、廣州白云山制藥、開封豫港制藥等， 2020年產(chǎn)量達(dá)到 170 噸，比 2020 年產(chǎn)量增加了 200%， 2020 年產(chǎn)量將達(dá)到 350噸以上。根據(jù)健康網(wǎng)的預(yù)測， 2020年它對原料的需求量約為 830 噸，也就 是說，它近 1 到 2 年可擴(kuò)產(chǎn)的空間約為 38%。雖然早在 1991 年我國東北制藥、北京紫竹藥業(yè)、西南合成制藥已率先獲得該制劑的批準(zhǔn)文號，然而，直到 1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉才開始以驚人的速度在我國成長。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。 HOEPCP 是生產(chǎn)頭孢哌 酮 、哌拉西林的生要原料。 相對于 7ADCA， GCLE 在國內(nèi)生產(chǎn)僅處于起步階段，雖然銷售量比較小，但銷售趨勢日益看漲，目前已經(jīng)有國外公司在國內(nèi)求購生產(chǎn) GCLE 的中間體。根據(jù)當(dāng)前的醫(yī)藥生產(chǎn)形勢分析，我國化學(xué)制藥的“比較優(yōu)勢”將在競爭中得以較好發(fā)揮，產(chǎn)品出口機(jī)遇增大，中國將逐步成為世界原料藥的重要生產(chǎn)基地。 2020 年，樣本醫(yī)院用藥 200 強(qiáng)中，抗感染復(fù)方藥物金額達(dá)到 億元，同比上一年增長了 %。 頭孢地尼是一只增長較快的品種， 2020 年以 %的增長率進(jìn)入國內(nèi) 22 個城市樣本醫(yī)院藥品銷售前 200 位之中，用藥金額達(dá)到了 億元。 頭孢地尼是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的第三代頭孢類藥物。頭孢孟多具有第一代頭孢類藥物的抗革蘭陽性菌作用，而且又具有對革蘭陰性菌作用強(qiáng)的 特點(diǎn)，特別是對嗜血桿菌屬最為有效，其抗革蘭陽性菌甚至優(yōu)于第三代頭孢菌素，因此備受醫(yī)生青睞，在 2020年 22 個城市樣本醫(yī)院用藥名列前茅。 頭孢替安在我國研制開發(fā)較早，上海四藥股份公司于 1994 年已獲準(zhǔn)生產(chǎn)粉針劑，現(xiàn)是上海新先鋒藥業(yè)旗下的骨干品種，商品名為“鋒替新”。氨基糖甙類占 %，其它類占 %。 6） 產(chǎn)科和婦科感染：盆腔炎。 4）腎及尿道感染，包括腎盂腎炎，前列腺炎，膀胱炎，尿道炎等。 8）與腹膜透析、血液透析及連續(xù)腹膜透析有關(guān)的各種感染病例。