【正文】 20200 36 磷酸 t/a 4800 37 氨噻肟乙酸 t/a 69000 396 38 DM t/a 18000 975 39 亞磷酸三乙酯 t/a 16000 506 40 五氧化二磷 t/a 8900 66 41 他定側(cè)鏈酸 t/a 202000 78 42 乙腈 t/a 19000 35 43 草酯 t/a 10000 492 44 硫脲 t/a 22020 45 甲醇鈉 t/a 4000 1000 46 活性炭 t/a 11300 47 亞硝酸鈉 t/a 3000 48 乙酰乙酸乙酯 t/a 15000 625 49 濃硫酸 t/a 200 50 純堿 t/a 1700 51 氯仿 t/a 5300 52 溴素 t/a 10500 611 53 小蘇打 t/a 2020 25 54 液堿 t/a 600 1042 55 偏重亞硫酸鈉 t/a 5000 422 56 硫酸二甲酯 t/a 3100 57 工業(yè)鹽 t/a 800 1000 58 液氨 t/a 4000 60 59 乙醇 t/a 5700 400 本項(xiàng)目產(chǎn)品需原料除無水甲酸，國內(nèi)均能保證供應(yīng)。真空干燥得 他定活性酯成品。真空干燥制得 呋喃銨鹽成品。加氫氧化鈉水溶液，蒸餾制得甲氧胺。干燥得成品氨噻肟乙酸。保溫完畢靜置分出水分得有機(jī)物轉(zhuǎn)入蒸餾釜蒸餾得溴化物。 工藝流程框圖如下： 甲基肼 硫氰酸銨 合成 DM 安噻肟乙酸 三乙胺 催化劑 A 催化劑 B 二氯甲烷 脫水劑 脫水 甩料 干燥 包裝 成品 蒸餾 母液 縮合 離心分離 干燥 環(huán)合 氨噻肟乙酸生產(chǎn)工藝流程簡述 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸 乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。 工藝流程框圖如下： 三嗪酸生產(chǎn)工藝流程簡述 在反應(yīng)釜中加入甲醇、甲基氨基硫脲和草酸二甲酯，開始滴加甲醇鈉，保溫至反應(yīng)結(jié)束。將晶體加到 THF 中，滴加 CSL，再加入 H2O/NaHCO3溶液反應(yīng)，再用乙酸乙酯提取。脫色過濾，濾液在釜中加入丙酮析晶，含液晶體離心甩料，干燥，得到的頭孢他啶鹽酸鹽送往無菌原料車間，加到清潔反應(yīng)釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氫氧化鈉過濾，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包裝，得到承平頭孢他啶。母液進(jìn)入 M 提取罐，提取 M 后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。反應(yīng)液呈渾濁時，靜止、養(yǎng)晶。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無菌原料車間進(jìn)行無菌過濾、加丙酮析晶、過濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。反應(yīng)結(jié)束后，用蒸餾水萃取。 【貯藏】 密閉，避光在 10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶 【英文】 Ceftazidime (Drug Substance) 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 【貯藏】 密閉，避光在 25℃以下干燥處涼暗處保存 頭孢呋辛鈉 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性狀】 本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末 【貯藏】 遮光，密封，在陰涼干燥處保 存。隨著國內(nèi)制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國內(nèi)市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。目前，國內(nèi)出現(xiàn)了使用雙光氣或三光氣代替光氣生產(chǎn)的新工藝，避免了 使用劇毒的原料，方便了該產(chǎn)品的生產(chǎn)，因此提高了該產(chǎn)品的產(chǎn)量。一旦這些擴(kuò)（增）產(chǎn)的項(xiàng)目得到實(shí)施，將會增加這些中間體的用量。這些品種經(jīng)過2020～2020年的洗牌，現(xiàn)在只有４～５家月產(chǎn)量在３０噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小型生產(chǎn)廠家都已經(jīng)被淘汰出局。雖說不能代表抗生素企業(yè)的實(shí)際產(chǎn)銷動態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場發(fā)展和新產(chǎn)品開發(fā)未來趨勢的“風(fēng)向標(biāo)”，對頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。 2020 年，在國內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對疾病高度重視等因素的推動下，有剛性需求的醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出進(jìn)一步升溫的局面。從政策方面看， 0809 年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺的時期。09 年 13 月，上市公司營業(yè)收入和利潤總額分別為 556 億元、 53 億元，同比分別增長 %、 %。而新興市場中國、印度、巴西、韓國等預(yù)期增速達(dá) 14%15%，增長主要來 自于政府對衛(wèi)生預(yù)算支出的增加、社會和個人衛(wèi)生費(fèi)用支出的增加，以及全球制藥公司對這些高增長市場的加倍重視。 國內(nèi)醫(yī)藥市場發(fā)展前景廣闊。展望后市，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù) 在國內(nèi)日益成熟，預(yù)計(jì) 2020 年原料藥產(chǎn)量會達(dá)到 250 噸左右。 頭孢曲松（頭孢三嗪）鈉在 2020 年其世界性的銷售額達(dá)到 億美元，在世界最暢銷的 200 個藥物中，列第 43 位。 目前，頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮因生產(chǎn)技術(shù)水平已經(jīng)過關(guān)，成本大幅度降低，而制劑零售價又較高，是城市各大醫(yī)院較喜歡的藥品，因而導(dǎo)致產(chǎn)量增幅較大。 在市場遇來臨之際，擴(kuò)產(chǎn)通常稱為企業(yè)搶占市場份額的第一步。 頭孢曲松鈉具備了高速成長的三大條件：一是市場需求量大；二是產(chǎn)品附加值高；三是臨床療效突出。其中頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢環(huán)己烯三個藥品分列銷售前 3 名，排名前 10 位 的藥品合計(jì)占到頭孢類總銷售額的 %。 產(chǎn)品的銷售預(yù)則 我國從 20 世紀(jì) 60 年代開始研究開發(fā)頭孢菌素， 1970 年試制 成功第一個品種頭孢噻吩，迄今為止，已成功研制 11 個品種，另有幾個品種正在研究開發(fā)之中。國內(nèi)廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。哌拉西林是青霉素的衍生物，與他唑巴坦（β 內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，由于該藥有獨(dú)特 療效，其仍具有較好的市場。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注著這些主要廠家的動態(tài)。氨噻肟酸、 AE活性酯、三嗪環(huán)經(jīng)過前幾年的 洗牌，現(xiàn)在只有四五家月產(chǎn)量在 30 噸以上的藥廠在維持生產(chǎn)。 1） 7ADCA、 GCLE 見好。再者，日益激烈的市場競爭，將加快藥品生產(chǎn)集中度的提高，醫(yī)藥企業(yè)在競爭中將出現(xiàn)兩極分化， 不具備技術(shù)、質(zhì)量、價格優(yōu)勢的企業(yè)將 被淘汰，市場份額和效益愈來愈集中于行業(yè)派頭兵企業(yè)，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的外部環(huán)境逐步優(yōu)化。 頭孢菌素是近二十年發(fā)展最快的抗生素系列，我國在上世紀(jì) 80 年代中后期開始引進(jìn)頭孢菌素的生產(chǎn)工藝，經(jīng)過了近十年的消化和吸收，到了上個世紀(jì)的最后兩三年，才使頭孢類產(chǎn)品在國內(nèi)的生產(chǎn)逐漸形成規(guī)模，石藥集團(tuán)、哈 藥總廠、魯抗集團(tuán)、華北制藥等國內(nèi)制藥名企肩負(fù)起了頭孢類產(chǎn)品國產(chǎn)化替代進(jìn)口的重任。 在當(dāng)前激烈的國內(nèi)外市場競爭形勢下，企業(yè)應(yīng)該努力推動工藝技術(shù)進(jìn)步，確保產(chǎn)品質(zhì)量，才能使企業(yè)處于不敗之地。 在臨床用藥中，第三代頭孢菌素抗菌譜廣，對革蘭氏陽性、革蘭氏陰性及銅綠假單胞菌均有良好作用，但對β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，效果不盡人意。 2020～ 2020 年，醫(yī)院購藥總額平均增長率為 %， 2020 年同比增長了 %， 2020 年同比增幅達(dá) %。隨后，其在中國的藥品行政保護(hù)期也屆滿，于是，國內(nèi)多家藥企開發(fā)的頭孢地尼同時獲 準(zhǔn)生產(chǎn)。 2020 年，全球市場達(dá)到了 億美元，隨著專利期滿和仿制藥的上市，目前已下降到 億美元。 頭孢地尼為半合成、廣譜的口服第三代頭孢菌素，藥物口服進(jìn)入人體后通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，產(chǎn)生抗菌作用。第二代產(chǎn)品的特點(diǎn)是引入了肟基，提高了對β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。該品是由 7ACA 先合成 TMACA，再合成頭孢孟多酯酸，與異辛酸鈉反應(yīng)形成鈉鹽。與此同時，韓國大熊化學(xué)公司的“海替舒”、韓國韓美藥品公司的“復(fù)仙安”也相繼進(jìn)入我國市場，分別由重慶市慶余堂制藥、北京韓美藥品分裝生產(chǎn)。 頭孢替安是日本武田藥品工業(yè)株式會社研制開發(fā)上市的藥物?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。在全身用抗感染類藥中頭孢 類抗生素是一類品種繁多、臨床應(yīng)用品普遍的抗感染類藥物，約占全身用抗感染類藥 50%以上的份額。 8） 其他感染：包括敗血癥及腦膜炎；腹部骨盆及矯形外科手術(shù)；心臟、肺部、食管及血管手術(shù) ；權(quán)關(guān)節(jié)置換手術(shù)中預(yù)防感染。 4） 皮膚和軟組織感染：蜂窩織炎、丹毒、腹膜炎及創(chuàng)傷感染。 6）腹部感染、包括腹膜炎、膽道及胃腸道感染； 7）腦膜炎； 8）骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染； 9） 燒傷感染； 10）敗血癥； 11）手術(shù)期感染預(yù)防，術(shù)后 感染。 2）呼吸道感染，特別是肺炎、支氣管炎、肺化膿癥，膿胸等。對耐多種抗菌素的革蘭氏陰性菌核革蘭氏陽性菌具有很強(qiáng)的殺菌作用。 6）耳鼻及咽喉感染：如中耳炎、惡性外耳炎、 乳突炎及其它嚴(yán)重的耳鼻咽喉科感染。 2）呼吸道感染：如肺炎、支氣管炎、感染性胸膜炎、膿胸、肺膿腫、感染性支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維變合并感染等。對表皮葡萄球菌、腸球菌、脆弱類桿菌活性弱。 10）術(shù)前、術(shù)后、嚴(yán)重外傷、燒傷的預(yù)防性用藥。 6）腹部感染：腹膜炎、 膽道及胃腸道感染等。 3）泌尿生殖系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎，特別是淋病。它對金黃色葡萄球菌和其他菌產(chǎn)生的β 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn) 定，其耐受力超過一般的β 內(nèi)酰胺酶抗生素，基本上不受此酶水解。 隨著 2020 年下半年醫(yī)藥市場的全面回暖， 2020 年，在醫(yī)療保障體系深化改革和“新 農(nóng)合”政策的全面推進(jìn)下，醫(yī)藥市場的內(nèi)需潛力得到了有效的釋放。我國目前臨床上常用的品種已超過 40 只，在2020 年 22 個城市樣本醫(yī)院藥品市場中，頭孢類已占全部用藥 的 %。頭孢類抗生素藥物時抗感染藥物中一支強(qiáng)大而有力的生力軍，它具有療效高，副作用小，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。 2 市場分析和價格預(yù)測 產(chǎn)品現(xiàn)狀 頭孢菌素類即頭孢烯類（ cephems） ,是包括頭孢烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯和 7α 甲氧基頭孢烯在內(nèi)的一類藥物。 4） XX 制藥有限公司 提供的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)資料。 該項(xiàng)目占地 600 畝，分 三 期建設(shè)。這無疑會大幅度降低生產(chǎn)成本，增大利潤空間，在競爭激烈的市場中，增強(qiáng)其競爭力 ，擴(kuò)大市場占有率。因此頭孢，尤其是第三代頭孢以其低毒、 高效、耐酶、低成本、高回收的特點(diǎn)，在相當(dāng)大 和程度上取代了第一代頭孢和部分青霉素，前景十分看好。二十世紀(jì)八 十年代是頭孢類抗生素發(fā)展最快的時期，從第一代至第四代，從國內(nèi)至國外，頭孢類抗生素均排在各種抗生素用藥總額的第一位。 項(xiàng)目建設(shè)的理由和必要性 自改革開 放以來，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以平均 18%的速度高速增長了 18年， 2020 年總產(chǎn)值達(dá)到了 3300 億元，這其中，抗生素藥品的發(fā)展更是日新月異，發(fā)展得特別快。 集團(tuán) 擁有符合 GMP 要求的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)廠房 12020 余平方米，培養(yǎng)了一批具有研究、生產(chǎn)、管理頭孢類抗生素先進(jìn)科學(xué)知識和豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工程技術(shù)員工隊(duì)伍。 北京 XX藥業(yè)集團(tuán)為主要從事第三代頭孢類抗生素生產(chǎn)的專業(yè)制藥企業(yè)， 是集研究、開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)為一體的頭孢類抗生素 的專業(yè)企業(yè) ， 是中國最具規(guī)模的頭孢類無菌原料藥及制劑的生產(chǎn)企業(yè)之一。 集團(tuán) 始終致力發(fā)展先進(jìn)技術(shù)、提高生產(chǎn)效率、保證一流的產(chǎn)品質(zhì)量，努力躋身世界知名藥品制造商行列。六十年代發(fā)現(xiàn)了比青霉素更穩(wěn)定、更有效和更低敏性（藥物過敏）的頭孢類抗生素，它的橫空出世，是人類對付感染的第二個黃金時期?，F(xiàn)在第一代和延緩三代頭孢類抗生素，從工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)到醫(yī)生用藥習(xí)慣，形成了良性互動。根據(jù)北京 XX 藥業(yè)集團(tuán)的制劑生產(chǎn)有穩(wěn)定、低價、可靠的原料藥供給，而且可將原有的制劑生產(chǎn)向上延伸一步，做到生產(chǎn)無菌原料藥及相關(guān)醫(yī)藥中間體。 XX 經(jīng)濟(jì) 開發(fā)區(qū) 是全國重要的 藥品集散 地，醫(yī)藥人才眾多，生產(chǎn)基礎(chǔ)雄厚，頭孢原料 及中間體 項(xiàng)目在這里投資將與 XX 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)雙贏。 2）國家計(jì)委推薦使用《投資項(xiàng)目可行性研究指南（ 2020 年版）》 3）《化工工廠初步設(shè)計(jì)文件內(nèi)容深度規(guī)定 HGT 206882020》。 主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo) 表 11 主要技術(shù)指標(biāo)表 序 號 指標(biāo)名稱 單 位 指 標(biāo) 備 注 1 生產(chǎn)規(guī)模 頭孢曲松鈉 t/a 600 頭孢噻肟鈉 t/a 200 頭孢呋辛鈉 t/a 30 頭孢他啶 t/a 50 AE活性酯 t/a 600 他定活性酯 t/a 100 三嗪酸 t/a 200 呋喃銨鹽 t/a 200 氨噻肟乙酸 t/a 500 2 年工作日 d 300 3 公用工程耗量 水 t/d 269 電 KWh/d 10000 蒸汽 t/d 19 4 廢水排放量（含生活廢水） t/d 227 續(xù)表 11 主要技術(shù)指標(biāo)表 序 號 指標(biāo)名稱 單 位 指 標(biāo) 備 注 5 年運(yùn)輸量 t/a 31813