【正文】 ASK TAK,第一百零三頁，共一百二十三頁。,MLK家族成員(ch233。ngyu225。n)含有3個結(jié)構(gòu)域： — SH3域 — 亮氨酸拉鏈 — 小分子G蛋白結(jié)合域 參與p38激活的4個成員是： ? MUK/ZPK/DLK ? MTK1/MEKK4 ? MLK2/MST ? MLK3/PTK/SPRK,第一百零四頁，共一百二十三頁。,第一百零五頁，共一百二十三頁。,上游調(diào)節(jié)因子： Rac、Cdc4Rho家族(jiāz)的小分子GTPase是p38途徑的較強(qiáng)的調(diào)節(jié)因子。 Rac/Cdc42 → PAK → p38,第一百零六頁，共一百二十三頁。,來自細(xì)胞表面的活化(hu243。hu224。)： 異三聚體G蛋白可激活p38途徑，但激活機(jī)制因細(xì)胞不同而異。 M1乙酰膽堿受體Gq/11 M2乙酰膽堿受體Gi β腎上腺素受體Gs (HEK293細(xì)胞) α1A腎上腺素受體Gs (PC12細(xì)胞) β腎上腺素受體Gi (ARVM細(xì)胞),第一百零七頁，共一百二十三頁。,激活p38途徑(tj236。ng)的物理、化學(xué)應(yīng)激： ? 氧化應(yīng)激 (巨噬細(xì)胞 ) ? 低滲壓 (HEK293細(xì)胞 ) ? 紫外線輻射 (PC12細(xì)胞 ) ? 低氧 (牛肺動脈成纖維細(xì)胞 ) ? 循環(huán)擴(kuò)張 (腎小球膜細(xì)胞 ),第一百零八頁，共一百二十三頁。,亞細(xì)胞定位： 細(xì)胞核、胞質(zhì) (免疫熒光顯微鏡) 應(yīng)激反應(yīng)，如心肌缺血、低氧時， 胞質(zhì) → 核 p38的抑制劑： 吡啶(bǐd236。ng)咪唑 — 結(jié)合于ATP結(jié)合位點(diǎn)延伸袋 p38 α, β — 敏感 p38 γ, δ — 不敏感,第一百零九頁，共一百二十三頁。,2. p38蛋白激酶的作用底物和滅活 作用底物: ? 細(xì)胞骨架 細(xì)胞應(yīng)激 — 微管相關(guān)(xiāngguān)蛋白(tau) stathmin ( 癌蛋白18） ? 細(xì)胞質(zhì)蛋白 刺激血小板 — cPLA2 血管緊張素Ⅱ — Na+/H+交換體,第一百一十頁，共一百二十三頁。,? 轉(zhuǎn)錄(zhuǎn l249。)因子 ATF1/2 (activation transcription factor 1/2) CHOP10 (C/EBPhomologus protein 10 ) MEF2C (myocyte enhancer factor 2C) Max (myc associated factor X ) MAPKAPK 2/3 MNK1/2 (MAPKinteracting kinase 1/2 ) PRAK (p38regulated/activated kinase),第一百一十一頁，共一百二十三頁。,p38蛋白激酶滅活： 蛋白激酶磷酸酶M3/M6 3. p38 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能 主要參與應(yīng)激反應(yīng)，此外 ? 血細(xì)胞細(xì)胞因子的生成 (單核細(xì)胞：IL1，TNFα) ? 細(xì)胞凋亡 ? 免疫反應(yīng)(fǎny236。ng)調(diào)控,第一百一十二頁，共一百二十三頁。,p38亞型的作用： p38 α ：特異地參與LPS介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng) 如黏附、NFκB活化(hu243。hu224。)、TNFα合成 誘導(dǎo)凋亡 p38 β ：促進(jìn)細(xì)胞存活 總之， p38在細(xì)胞增殖、分化和生存過程中起作用。,第一百一十三頁，共一百二十三頁。,（四）MKK5/ERK5通路 ERK5 (BMK, big mitogen activated kinase)： ? MAPK家族(jiāz)中分子量最大的成員 故有BMK之稱 ? 與ERK2有52%的同源性 ? 雙磷酸化三肽模體為TEY MEK： MEK5 (α, β 兩種亞型),第一百一十四頁，共一百二十三頁。,活化和上游調(diào)節(jié)因子 ? 生長因子 ? 應(yīng)激 (如氧化應(yīng)激、高滲透壓 ) ? 血清(xu232。qīng) ? Src和Ras是ERK5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)因子 ? GPCR (Gq和G12/13)也調(diào)節(jié)ERK5活性 ? MKKK— MEKKTpl2,第一百一十五頁，共一百二十三頁。,ERK5的作用底物(dǐ w249。)： ? MEF2家族 (A, C, D) ? Ets樣轉(zhuǎn)錄因子Sap1a ( serum response factor acessory protein 1a) 抑制劑： ? 無特異性的抑制劑 ? MKP1/3 使MEK5脫磷酸 ? 高濃度PD98059和U0126抑制MEK5活性,第一百一十六頁，共一百二十三頁。,（五）孤兒MAPK 1. ERK3亞型 ? 研究最少 ? 分為 ERK3α 和 ERK3β (74%同源性) ? 單一磷酸化位點(diǎn) (Ser) ? 組成(zǔ ch233。nɡ)性定位于核,第一百一十七頁，共一百二十三頁。,2. ERK7亞型 ? 催化區(qū)與ERK2有40%的同源性 ? 雙磷酸化三肽模體 — ThrGluTyr ? 具有(j249。yǒu)自我調(diào)節(jié)功能 ? 氯通道相關(guān)蛋白可與非催化區(qū)結(jié)合 ( chloride intracellular channel protein 3 CLIC3),第一百一十八頁，共一百二十三頁。,2. NLK ( Nemolike kinase) ? 催化區(qū)與ERK2有超過45%的同源性 ? 缺少Tyr磷酸化位點(diǎn) ? Lit1 (線蟲的同源體) 是Mom4 (蠕蟲TAK1的同源體) 的下游 ? 下調(diào)(xi224。 di224。o)Wnt信號,第一百一十九頁，共一百二十三頁。,2. MOK ( MAPK/MAK/MRK overllaping kinase) ? 與ERK2有30%的同源性 ? 雙磷酸化位點(diǎn) ? 佛波酯醇和OA增加(zēngjiā)其活性 ? 相關(guān)激酶 MAK ( male germ cell associated kinase) MRK ( MAKrelated kinase),第一百二十頁，共一百二十三頁。,第一百二十一頁，共一百二十三頁。,第一百二十二頁，共一百二十三頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第九章。Raf1對于(du236。y)H、K和N Ras顯示應(yīng)答。ProLueSer/ThrPro。cJun, JunD, ATF2, ATFα, Elk1。? 在蛋白C末端具有同源的激酶域，而它們的N末端幾乎無同源性。? 被TGF β、IL神經(jīng)酰胺、UV激活。M1乙酰膽堿受體Gq/11。M2乙酰膽堿受體Gi。如黏附、NFκB活化、TNFα合成,第一百二十三頁，共一百二十