20xx年醫(yī)學(xué)專題—ph-急性淋巴細(xì)胞分析-資料下載頁(yè)
2024-10-31 22:01本頁(yè)面
【正文】 TKI耐藥機(jī)制 bcrabl突變?cè)?0%90%使用伊馬替尼過(guò)程中復(fù)發(fā)的Ph+ ALL患者中被發(fā)現(xiàn)，最主要的是Ploop和T315I突變。使用達(dá)莎替尼者復(fù)發(fā)常常與T315I突變相關(guān)，Ploop突變較少見(jiàn)。這種突變是否在沒(méi)有使用過(guò)TKI的患者中已經(jīng)存在，已成為一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題。Pfeifer等監(jiān)測(cè)出在大約40%的未接受TKI的Ph+ ALL患者中存在低水平的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變。復(fù)發(fā)時(shí)，大多數(shù)病例主要的細(xì)胞克隆具有同一種突變。Soverini等同樣(t243。ngy224。ng)報(bào)道了較高的BCRABL突變率，許多是出現(xiàn)在Ph+ ALL耐藥患者。 還沒(méi)有廣為人知的額外TKI耐藥機(jī)制在這所有的病人中都顯示了出來(lái)。約1/3患者除Ph染色體以外還具有其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，并與預(yù)后不良相關(guān)。SRC激酶家族成員參與了bcrabl陽(yáng)性ALL的發(fā)病和伊馬替尼耐藥出現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)提示同時(shí)抑制Scr和BcrAbl激酶可以使Ph+ ALL患者受益。,第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。,7.TKI耐藥機(jī)制(jīzh236。),7.2 TKI耐藥機(jī)制 ABL酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變是造成Ph+ ALL對(duì)伊馬替尼耐藥的主要原因，因此各種作用于突變的BcrAbl或其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物被研制出來(lái)。有些(yǒuxiē)第二代ABLTKI具有顯著的耐伊馬替尼BCR/ABL突變活性，達(dá)莎替尼已被證明在Ph+ ALL中具有最廣譜的作用，而且已被認(rèn)可為bcrabl陽(yáng)性白血病的第二線用藥。達(dá)莎替尼是一種多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，可抑制BcrAbl、SRC家族激酶、蝶素受體激酶、PDGFR和KIT以及其他分子。在二期研究中，達(dá)莎替尼可以快速誘導(dǎo)使伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+ ALL患者產(chǎn)生血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。 為了強(qiáng)化療效，有研究者進(jìn)行了一項(xiàng)小型的二期研究，14名患者，3名患有中樞系統(tǒng)白血病，應(yīng)用達(dá)莎替尼聯(lián)合HyperCVAD化療方案治療。對(duì)所有的病人有效，71%的患者獲得了完全緩解，64%獲得了主要分子學(xué)反應(yīng)。中位隨訪6個(gè)月，7名患者保持在CR/CRp。 為了達(dá)到完全緩解，在做搶救性治療前就應(yīng)該做突變分析。發(fā)現(xiàn)T315I者應(yīng)該考慮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療，因?yàn)榇送蛔儗?duì)所有的二代ABL酪氨酸激酶抑制劑耐藥。,第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。,第三十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。,結(jié) 論,預(yù)防(y249。f225。ng)復(fù)發(fā)是關(guān)鍵 干細(xì)胞移植是目前治療Ph+ ALL 的金標(biāo)準(zhǔn) 密切監(jiān)測(cè)MRD或TKD突變 努力方向或探索： 擴(kuò)大干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥（如RIC在老年患者) 使用TKI在不移植的情況下治愈Ph+ALL 免疫或細(xì)胞治療 降低移植前的化療強(qiáng)度（如新的TKI的使用）,第三十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的治療策略。面臨難題：1）快速發(fā)生的對(duì)TKI的耐藥?，F(xiàn)有的結(jié)果令人鼓舞，但還需長(zhǎng)期隨訪觀察能否獲得更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存。包括強(qiáng)烈的預(yù)處理方案在內(nèi)的治療，其目的均為減少?gòu)?fù)發(fā)。Pfeifer等監(jiān)測(cè)出在大約40%的未接受TKI的Ph+ ALL患者(hu224。nzhě)中存在低水平的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變。降低移植前的化療強(qiáng)度（如新的TKI的使用）,第三十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。
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