20xx年醫(yī)學(xué)專題—ph-急性淋巴細胞分析-資料下載頁
2024-10-31 22:01本頁面
【正文】 TKI耐藥機制 bcrabl突變在80%90%使用伊馬替尼過程中復(fù)發(fā)的Ph+ ALL患者中被發(fā)現(xiàn)，最主要的是Ploop和T315I突變。使用達莎替尼者復(fù)發(fā)常常與T315I突變相關(guān)，Ploop突變較少見。這種突變是否在沒有使用過TKI的患者中已經(jīng)存在，已成為一個焦點問題。Pfeifer等監(jiān)測出在大約40%的未接受TKI的Ph+ ALL患者中存在低水平的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變。復(fù)發(fā)時，大多數(shù)病例主要的細胞克隆具有同一種突變。Soverini等同樣(t243。ngy224。ng)報道了較高的BCRABL突變率，許多是出現(xiàn)在Ph+ ALL耐藥患者。 還沒有廣為人知的額外TKI耐藥機制在這所有的病人中都顯示了出來。約1/3患者除Ph染色體以外還具有其他細胞遺傳學(xué)異常，并與預(yù)后不良相關(guān)。SRC激酶家族成員參與了bcrabl陽性ALL的發(fā)病和伊馬替尼耐藥出現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)提示同時抑制Scr和BcrAbl激酶可以使Ph+ ALL患者受益。,第三十一頁，共三十五頁。,7.TKI耐藥機制(jīzh236。),7.2 TKI耐藥機制 ABL酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點突變是造成Ph+ ALL對伊馬替尼耐藥的主要原因，因此各種作用于突變的BcrAbl或其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物被研制出來。有些(yǒuxiē)第二代ABLTKI具有顯著的耐伊馬替尼BCR/ABL突變活性，達莎替尼已被證明在Ph+ ALL中具有最廣譜的作用，而且已被認可為bcrabl陽性白血病的第二線用藥。達莎替尼是一種多靶點的激酶抑制劑，可抑制BcrAbl、SRC家族激酶、蝶素受體激酶、PDGFR和KIT以及其他分子。在二期研究中，達莎替尼可以快速誘導(dǎo)使伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+ ALL患者產(chǎn)生血液學(xué)和細胞遺傳學(xué)反應(yīng)。 為了強化療效，有研究者進行了一項小型的二期研究，14名患者，3名患有中樞系統(tǒng)白血病，應(yīng)用達莎替尼聯(lián)合HyperCVAD化療方案治療。對所有的病人有效，71%的患者獲得了完全緩解，64%獲得了主要分子學(xué)反應(yīng)。中位隨訪6個月，7名患者保持在CR/CRp。 為了達到完全緩解，在做搶救性治療前就應(yīng)該做突變分析。發(fā)現(xiàn)T315I者應(yīng)該考慮進行實驗性治療，因為此突變對所有的二代ABL酪氨酸激酶抑制劑耐藥。,第三十二頁，共三十五頁。,第三十三頁，共三十五頁。,結(jié) 論,預(yù)防(y249。f225。ng)復(fù)發(fā)是關(guān)鍵 干細胞移植是目前治療Ph+ ALL 的金標準 密切監(jiān)測MRD或TKD突變 努力方向或探索： 擴大干細胞移植的適應(yīng)癥（如RIC在老年患者) 使用TKI在不移植的情況下治愈Ph+ALL 免疫或細胞治療 降低移植前的化療強度（如新的TKI的使用）,第三十四頁，共三十五頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),Ph+急性淋巴細胞白血病的治療策略。面臨難題：1）快速發(fā)生的對TKI的耐藥?，F(xiàn)有的結(jié)果令人鼓舞，但還需長期隨訪觀察能否獲得更好的無復(fù)發(fā)生存。包括強烈的預(yù)處理方案在內(nèi)的治療，其目的均為減少復(fù)發(fā)。Pfeifer等監(jiān)測出在大約40%的未接受TKI的Ph+ ALL患者(hu224。nzhě)中存在低水平的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變。降低移植前的化療強度（如新的TKI的使用）,第三十五頁，共三十五頁。
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