【正文】 48小時 重度腹瀉 奧曲肽 : 100150 ug, 皮下注射 , Q8h 靜脈補液 抗菌素適應(yīng)癥 第五十頁，共六十頁。 CPT11所致的遲發(fā)性腹瀉 CPT11引起的腹瀉 ? 急性腹瀉 : 用藥后 24小時內(nèi)出現(xiàn) 為膽堿能綜合癥的表現(xiàn) 往往還伴有流淚 , 多汗 ,唾液分泌增加 ,視物 模糊 ,腹痛 用阿托品處理有效 ? 遲發(fā)性腹瀉 :用藥 24小時后出現(xiàn) 水樣便 中位發(fā)生時間為用藥后第 5天 ,持續(xù) 57天 每 3周 350mg/m2, 腹瀉發(fā)生率 8090%, 190。度占 39% 劑量限制性毒性 第五十一頁，共六十頁。 CPT11所致遲發(fā)性腹瀉的機理 CPT11引起腹瀉的主要機理 活性代謝產(chǎn)物 SN38 對小腸局部的損傷 小腸過度分泌和滲出 CPT11通過兩種途徑在腸道轉(zhuǎn)化為 SN38 CPT11 30%以原藥形式從膽道排泄 , 在小腸上皮細胞的 CE作用下轉(zhuǎn)化為有活性的 SN38 CPT11原藥在肝臟經(jīng) CE轉(zhuǎn)化為 SN38 SN38 在肝臟經(jīng) UDPGT系統(tǒng)解毒代謝為無活性的 SN38G SN38G經(jīng)膽道分泌入小腸 , 局部經(jīng)糞便排泄 ,局部在腸道細菌分泌的 B葡萄糖醛酸酶的作用下又轉(zhuǎn)化為 SN38 SN38對小腸的局部作用 局部血管擴張 小腸急性炎性反響 上皮細胞空泡變性 : 回吸收功能 杯狀細胞肥大 : 黏液分泌增加 腸道局部 COX2 和 PGE2濃度增加 CE: 羧酸酯酶 第五十二頁，共六十頁。 CPT11所致遲發(fā)性腹瀉的治療和預(yù)防 ? 按嚴重腹瀉對待 ? 高劑量易蒙停 首劑 4mg, 以后 2mg, q2h, 末次腹瀉后再服 6次 , 但用藥時間不超過 48小時 ? 如易蒙停失敗 ,推薦奧曲肽 100150 ug, 皮下注射 , Q8h ? 注意水電平衡 ? 伴發(fā)熱或嚴重中性粒細胞減少時 ,抗菌素的應(yīng)用 第五十三頁，共六十頁。 CPT11所致遲發(fā)性腹瀉防治的研究進展 ? 抑制 B葡萄糖醛酸酶 :Hangeshashinto, TJ14 ? 抗菌治療 ? 調(diào)節(jié)腸道 PH值 ? COX2抑制劑 ? Thalidomide ? 谷氨酰胺 第五十四頁，共六十頁。 抗菌治療預(yù)防 CPT11引起的腹瀉 抗菌治療的機理 ? 新霉素 +桿菌肽 ? 抑制腸道細菌 ? 減少 B葡萄糖醛酸酶的產(chǎn)生 ? 阻斷 SN38G 轉(zhuǎn)化為 SN38 臨床研究報道 ? 22例第一周期 CPT11化療 腹瀉 2度或以上 ? 第二周期口服新霉素 +桿菌肽 ,第 25天 ,第 1619天 ? 結(jié)果 : 第 24周期所有病人均未出現(xiàn)腹瀉 3例病人在第 5周期出現(xiàn)腹瀉 : 7例病人第 6周期腹瀉 Alimonti A, et al. Ann Oncol,2024,14(5): 8056 第五十五頁，共六十頁。 調(diào)節(jié)腸道 PH值預(yù)防 CPT11所致遲發(fā)性腹瀉 ? Irinotecan 和 SN38在結(jié)構(gòu)上均含有不穩(wěn)定的 а 羥 內(nèi)酯環(huán) ? а 羥 內(nèi)酯環(huán) а 羧 內(nèi)酯環(huán) ? 毒性 :а 羧 內(nèi)酯環(huán)形式 а 羥 內(nèi)酯環(huán)形式 ? 因此 ,升高腸道局部的 PH值 , 可以減少 а 羥 內(nèi)酯環(huán)形式 ,減輕CPT11的毒性 ? 臨床初步實踐 :口服碳酸氫鈉 5mg/ml(2g/天 )的水溶液 ,減輕腹瀉和腸道的損傷 生理 PH或更高 PH酸性 第五十六頁，共六十頁。 Thalidomide和 celecoxib ?Thalidomide或 celecoxib與 CPT11聯(lián)合顯著減少 3/4度腹瀉的發(fā)生 ?Thalidomide的機理 : 減少膽道分泌排泄 CPT11,SN38和 SN38G 免疫調(diào)節(jié)作用 :抑制炎性介質(zhì) TNF, IL1,6, IFN, 抑制腸上皮細胞的凋亡 副作用 :嗜睡 ,便秘 (12度發(fā)生率 39%59%),皮疹 ,外周 神經(jīng)病變 ,血栓形成 Thalidomide 的推薦用法 :200400mg, qn ? celecoxib的機理 : COX2抑制劑 免疫調(diào)節(jié)作用 推薦劑量 :400mg,bid 第五十七頁，共六十頁。 第五十八頁，共六十頁。 ? Thalidomide 減少 SN38和 SN38G分泌進入小腸 ? COX2抑制劑 COX2 PGE2 第五十九頁，共六十頁。 內(nèi)容總結(jié) 抗癌藥物消化道反響的防治。首次化療病例占總病例的 54％。 P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少局部與 5HT共同存在于嗜鉻細胞。 5HT3受體拮抗劑 +地塞米松的療效優(yōu)于大劑量胃復(fù)安 +地。 2024年，ＮＣＣＮ指南：?；颍?Aprepitant〔選擇性病人〕 +5HT3受體拮抗劑 +地塞米松。止吐藥給藥途徑：口服，靜脈、經(jīng)肛門、肌注。 9(6):6616.。 PGE2 第六十頁，共六十頁。