內(nèi)毒素激活內(nèi)皮細(xì)胞的信號機(jī)制的研究進(jìn)展-資料下載頁
2025-09-24 15:23本頁面
【正文】 直接或間接地與內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合后，可通過磷酸酯酶C（PLC）分解二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）為三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG），IP3和DAG再分別激活以Ca2+和蛋白激酶C(PKC)為代表的兩條信號通路，引起蛋白質(zhì)如細(xì)胞骨架蛋白的磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和粘附特性的改變，使內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損，通透性增加［17］。研究表明組織胺增加血管通透性的主要信號傳導(dǎo)途徑是Ca2+—一氧化氮合酶（NOS）—cGMP—cGMP依賴性蛋白激酶（PKG），而PKC代表了另一條信號通路，但與上述PKG通路有交互作用（cross talk），表現(xiàn)為PKC激活后通過調(diào)節(jié)NOS的活性，增加微血管 通透性［19］。兩條信號通路的激活都可以引起細(xì)胞骨架蛋白如肌球蛋白輕鏈的磷酸化，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮。也有研究證明，參與組成內(nèi)皮細(xì)胞基底膜粘附連接的一系列骨架蛋白如vinculin、paxillin和pp125FAK酪氨酸磷酸化也可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加［20］。 LPS通過與內(nèi)皮細(xì)胞跨膜受體結(jié)合，激活酪氨酸激酶和PKG或/和PKC傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化，導(dǎo)致骨架蛋白的解聚和重組，最終使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加［18，20］。闡明LPS直接激活內(nèi)皮細(xì)胞引起血管通透性增加的信號傳導(dǎo)過程，將可能為解決內(nèi)毒素休克時的血漿外滲和血流淤滯提供一個新的途徑。 六、未來展望 對內(nèi)毒素休克病人的臨床研究表明，阻斷細(xì)胞因子的作用或阻斷導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放的刺激的作用（LPS單克隆抗體），在臨床試驗的結(jié)果并不成功［21］。因此，深入研究LPS激活內(nèi)皮細(xì)胞的分子調(diào)控機(jī)制顯得更為必要。上述研究不但會豐富對內(nèi)毒素性休克發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識，還將從以下幾個層次為臨床防治內(nèi)毒素性休克和由此引發(fā)的多器官功能衰竭提供理論依據(jù)：(1) 對介導(dǎo)LPS激活內(nèi)皮細(xì)胞的LPSsCD14復(fù)合物跨膜受體的鑒定，將為尋找直接阻斷LPS作用于細(xì)胞的抗體和/或抑制劑提供線索；(2) 對LPS激活MAPK及其亞族信號傳導(dǎo)通路機(jī)制的研究，為從分子水平阻斷LPS對內(nèi)皮細(xì)胞的作用，減少炎癥介質(zhì)如各種粘附分子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，從而為減輕炎癥反應(yīng)提供依據(jù)；(3) 對LPS刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性的細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制的闡明，將可能通過阻斷LPS激活或損傷內(nèi)皮細(xì)胞的信號通路，防治內(nèi)毒素性休克中由于內(nèi)皮屏障功能障礙而導(dǎo)致的器官組織水腫和功能損害。因此，未來的研究不但會在LPS激活內(nèi)皮細(xì)胞的分子機(jī)制上提出新的理論，而且可能會為臨床上治療LPS引起的內(nèi)毒素性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭提供新的治療途徑。內(nèi)容總結(jié)
（1）目前，盡管抗生素被廣泛應(yīng)用，并且有重癥監(jiān)護(hù)的支持，感染和中毒性休克(septic shock)仍然是住院病人，特別是創(chuàng)傷、燒傷和術(shù)后病人面臨的一個嚴(yán)重問題，其死亡率高達(dá)35%～60%［1］
（2）] 細(xì)胞對LPS反應(yīng)，引起多種蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化
（3）LPS刺激內(nèi)皮細(xì)胞引起粘附蛋白，如ICAME選擇素、VCAM1
（4）細(xì)胞因子，如PAF、ILIL6
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