【正文】 81 數(shù)學(xué)模型 二維定量 ? 二維定量構(gòu)效關(guān)系中最常見的數(shù)學(xué)模型是 線性 回歸分析 ， Hansch方程和 FreeWilson方法均采用回歸分析。 經(jīng)典的 Hansch方程形式為〆 lg \left(\frac{1}{C}\right)=a\pi+b\sigma+cE_s+k其中 \pi為分子的疏水參數(shù)，其與分子脂水分配系數(shù)P_X的關(guān)系為〆 \pi=lg\left(\frac{P_x}{P_H}\right) ， \sigma為哈密頓電性參數(shù)， E_s為塔夫托立體參數(shù)，其中 a， b， c， k均為回歸系數(shù)。 日本學(xué)者 籐田稔夫 對經(jīng)典的 Hansch方程作出一定改進，用拋物線模型描述疏水性與活性的關(guān)系〆 lg \left(\frac{1}{C}\right)=a\pi+b{\pi}^2+c\sigma+dE_s+k這一模型擬合效果更好。 Hansch方程進一步，以雙直線模型描述疏水性與活性的關(guān)系〆 lg \left(\frac{1}{C}\right)=algPblg(\beta P+1)+D其中的 P為分子的脂水分配系數(shù)， a,b,\beta為回歸系數(shù)， D代表方程的其他部分。雙直線模型的預(yù)測能力比拋物線模型進一步加強。 FreeWilson方法的方程形式為〆 lg \left(\frac{1}{C}\right)=\sum_i\sum_jG_{ij}X_{ij}+\mu其中 X_{ij}為結(jié)構(gòu)參數(shù)，若結(jié)構(gòu)母環(huán)中第 i個位置有第 j類取代基則結(jié)構(gòu)參數(shù)取值為 1否則為 0， \mu為參照分子的活性參數(shù)， G_{ij}為回歸系數(shù)。 除了回歸分析， 遺傳算法 、 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 、 偏最小二乘分析 、 模式識別 、 單純形方法 等統(tǒng)計分析方法也會應(yīng)用於二維定量構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模型的建立 82 發(fā)展 ? 目前，二維定量構(gòu)效關(guān)系的研究集中在兩個方向〆結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的改良和統(tǒng)計方法的優(yōu)化。 傳統(tǒng)的二維定量構(gòu)效關(guān)系使用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)常僅能反應(yīng)分子整體的性質(zhì)，通過改良結(jié)構(gòu)參數(shù)，使得二維結(jié)構(gòu)參數(shù)能夠在一定程度上反應(yīng)分子在三維空間內(nèi)的伸展?fàn)顩r，成為二維定量構(gòu)效關(guān)系的一個發(fā)展方向。 引入新的統(tǒng)計方法，如 遺傳算法 、 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 、 偏最小二乘回歸 等，擴展二維定量構(gòu)效關(guān)系能夠模擬的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的范圍，提高QSAR模型的預(yù)測能力是 2DQSAR的主要發(fā)展方向。 83 三維定量構(gòu)效關(guān)系 ? 三維定量構(gòu)效關(guān)系是引入了藥物分子三維結(jié)構(gòu)信息進行定量構(gòu)效關(guān)系研究的方法，這種方法間接地反映了藥物分子與大分子相互作用過程中兩者之間的 非鍵相互作用 特征，相對於二維定量構(gòu)效關(guān)系有更加明確的物理意義和更豐富的信息量，因而 1980年代 以來，三維定量構(gòu)效關(guān)系逐漸取代了二維定量構(gòu)效關(guān)系的地位，成為基於機理的合理藥物設(shè)計的主要方法之一。目前應(yīng)用最廣泛的三維定量構(gòu)效關(guān)系方法是 CoMFA和 CoMSIA即比較分子場方法和比較分子相似性方法，除了上述兩種方法， 3DQSAR還有 DG 3DQSAR、 MSA、 GERM等眾多方法。 CoMFACoMSIA ? CoMFA和 CoMISA是應(yīng)用最廣泛的 合理藥物設(shè)計 方法之一，這種方法認為，藥物分子與受體間的相互作用取決於化合物周圍分子場的差別，以定量化的分子場參數(shù)作為變量，對藥物活性進行回歸分析便可以反應(yīng)藥物與生物大分子之間的相互作用模式進而有選擇地設(shè)計新藥。 分子定位在一個方格中，作為探針的粒子在盒子中游走 ]]比較分子場方法將具有相同結(jié)構(gòu)母環(huán)的分子在空間中疊合，使其空間取向盡量一致，然後用一個探針粒子在分子周圍的空間中游走，計算探針粒子與分子之間的相互作用，並記錄下空間不同坐標(biāo)中相互作用的能量值，從而獲得分子場數(shù)據(jù)。不同的探針粒子可以探測分子周圍不同性質(zhì)的分子場， 甲烷 分子 作為探針可以探測立體場， 水 分子 作為探針可以探測疏水場， 氫 [[離子 ? 探針粒子探測得到的大量分子場信息作為自變量參與對分子生理活性數(shù)據(jù)的回歸分析，由於分子場信息數(shù)據(jù)量很大，屬於高維化學(xué)數(shù)據(jù)，因而在回歸分析過程中必頇采取數(shù)據(jù)降維措施，最常用的方式是 偏最小二乘回歸 ，此外 主成分分析 也用於數(shù)據(jù)的分析。 84 ? 分子定位在一個方格中，作為探針的粒子在盒子中游走 ]]比較分子場方法將具有相同結(jié)構(gòu)母環(huán)的分子在空間中疊合，使其空間取向盡量一致，然後用一個探針粒子在分子周圍的空間中游走，計算探針粒子與分子之間的相互作用，並記錄下空間不同坐標(biāo)中相互作用的能量值，從而獲得分子場數(shù)據(jù)。不同的探針粒子可以探測分子周圍不同性質(zhì)的分子場，甲烷 分子 作為探針可以探測立體場， 水分子 作為探針可以探測疏水場， 氫 [[離子 ?CoMFA結(jié)果輸出 ]]統(tǒng)計分析的結(jié)果可以圖形化地輸出在分子表面，用以提示研究者如何有選擇地對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造。右圖為一 CoMFIA計算的結(jié)果輸出，圖中 藍色 區(qū)域若以負電性基團取代則會提高藥物的活性， [[紅色 85 ? CoMSIA是對 CoMFA方法的改進，他改變了探針粒子與藥物分子相互作用能量的計算公式，從而獲得更好的分子場參數(shù)。其他三維定量構(gòu)效關(guān)系方法 ? 除了比較分子場方法，三維定量構(gòu)效關(guān)系還有距離幾何學(xué)三位定量構(gòu)效關(guān)系 (DG 3DQSAR)、分子形狀分析 (MSA)、虛擬受體等方法 (FR)等 距離幾何學(xué)三維定量構(gòu)效關(guān)系嚴格來講是一種介於二維和三維之間的 QSAR方法。這種方法將藥物分子劃分為若干功能區(qū)塊定義藥物分子活性位點，計算低能構(gòu)象時各個活性位點之間的距離，形成距離矩陣々同時定義受體分子的結(jié)合位點，獲得結(jié)合位點的距離矩陣，通過活性位點和結(jié)合位點的匹配為每個分子生成結(jié)構(gòu)參數(shù)，對生理活性數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 分子形狀分析認為藥物分子的藥效構(gòu)象是決定藥物活性的關(guān)鍵，比較作用機理相同的藥物分子的形狀，以各分子間重疊體積等數(shù)據(jù)作為結(jié)構(gòu)參數(shù)進行統(tǒng)計分析獲得構(gòu)效關(guān)系模型。 虛擬受體方法是 DG 3DQSAR和 CoMFA方法的延伸與發(fā)展，其基本思路是采用多種探針粒子在藥物分子周圍建立一個虛擬的 受體 環(huán)境，以此研究不同藥物分子之間活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性。其原理較之 CoMFA方法更加合理，是目前定量構(gòu)效關(guān)系研究的熱點之一。 86 方法評價 ? 定量構(gòu)效關(guān)系研究是人類最早的合理藥物設(shè)計方法之一，具有計算量小，預(yù)測能力好等優(yōu)點。在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，定量構(gòu)效關(guān)系方法是最準(zhǔn)確和有效地進行藥物設(shè)計的方法，根據(jù) QSAR計算結(jié)果的指導(dǎo)藥物化學(xué)家可以更有目的性地對生理活性物質(zhì)進行結(jié)構(gòu)改造。在 1980年代計算機技術(shù)爆炸式發(fā)展之前， QSAR是應(yīng)用最廣泛也幾乎是唯一的合理藥物設(shè)計手段。 但是 QSAR方法不能明確給出回歸方程的物理意義以及藥物 受體間的作用模式，物理意義模糊是對 QSAR方法最主要的置疑之一。另外在定量構(gòu)效關(guān)系研究中大量使用了實驗數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法，因而 QSAR方法的預(yù)測能力很大程度上受到詴驗數(shù)據(jù)精度的限制，同時時常要面對“統(tǒng)計方法欺詐”的置疑。 87 ? 這些藥吃了長不高 ? 2023年 11月 12日 06:47 中國青年報 ? 【 金陵晚報報導(dǎo) 】 奎諾酮類藥物是近年來發(fā)展較快的一類人工合成的抗菌藥物，目前臨床常用的有諾氟沙星（氟呱酸）、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟呱酸）、氧氟沙星（氟唚酸）、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星（多氟呱酸）、司氟沙星等。由於此類藥物已成為臨床重要的一類抗感染藥物，廣泛用于治療泌尿生殖系統(tǒng)感染、腸道感染與呼吸系統(tǒng)感染等疾病的治療。 ? 大多數(shù)專家仍主張對 16歲以下的兒童，特別是骨骼處于生長期的嬰幼兒宜謹慎應(yīng)用這類藥物，以免發(fā)生骨、關(guān)節(jié)病變及骨生成受阻所致矮小等情況。使用時必頇嚴格掌握適應(yīng)癥，劑量不應(yīng)超過每天每千克體重 10至 15毫克，療程一般不超過 7天，並注意觀察藥物的毒副作用。 ? 家庭藥箱在使用中，青少年誤服奎諾酮類藥物的現(xiàn)象很嚴重，十幾歲的孩子，拉肚子了，運動致傷後某個部位感染了，在家庭藥箱里拿起這些藥尌吃，這恰恰犯了此類藥物的用藥大忌，這些藥對軟骨發(fā)育有影響，孩子吃了長不高。 ? 原載 《 金陵晚報 》 轉(zhuǎn)自網(wǎng)易健康（ F02） 88 Molegro Virtual Docker 2023 藥物設(shè)計軟體 ? Molegro Virtual Docker 2023 (MVD) 跨平臺 (Windows/MacOSX/Linux)的預(yù)測蛋白質(zhì)跟化學(xué)小分子結(jié)合的軟體軟體提供在 Docking過程中所需的所有功能，從分子結(jié)構(gòu)的 preparation到 binding site的預(yù)測以及最後的小分子的結(jié)合位置及構(gòu)型 (conformation)軟體本身藉由最新的演算法可以提供高準(zhǔn)確性的docking結(jié)果，以及簡單好用的視窗介面操作 89 90 何謂電膩輔助藥物設(shè)計〇 ? ANS:尌是以電膩模擬的方式 ,來代替實驗上的藥物設(shè)計〈通常實驗上藥物設(shè)計都是以已知化合物的結(jié)構(gòu)作修改 ,利用有機反應(yīng)合成新式的藥物或抑制劑在進行生物實驗 ,但是實驗過程複雜而且耗金費又耗時〈所以一個新的藥物開發(fā)都需要 10年左右 ,非常的慢 ,所以最近幾年電膩輔助藥物設(shè)計開始盛行 ,利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的直接藥物設(shè)計或是利用抑制劑化合物為基礎(chǔ)的間接藥物設(shè)計 ,都非常的快速簡潔 ,省去了作實驗的時間及經(jīng)費 ,將藥物設(shè)計的準(zhǔn)確率提高非常多且縮短了藥物開發(fā)的時間 ,可縮短 3~4年 ,所以簡單的說尌是以電膩模擬來代替實驗上的藥物開發(fā)〈〈 91 ? 直接藥物設(shè)計〆 DOCKING（分子對接）尌是以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ) ,找出可影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)活性的區(qū)域（活化位） ,在進行抑制劑（藥物）的大量篩選 ,可利用程式評分 ,分數(shù)較高或是氫鍵數(shù)較多 ....等 ,來找尋新式抑制劑 ,在進行生物性實驗〈 ? 間接藥物設(shè)計〆 QSAR（定量結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)係）尌是以抑制劑化合物為基礎(chǔ) ,來找尋化合物結(jié)構(gòu)上有哪裡相似或哪裡不同 ,是不是這些差異 ,而使化合物活性有差異（ IC50高或低 ),所以發(fā)展出 CoMFA, CoMSIA（化合物修改）和 Catalyst（找出共通藥效基團 ,可用來篩選新的藥物）這些軟體 ,來設(shè)計藥物〈〈 ? 目前臺灣發(fā)展較成熟的實驗室〆清大 和 彰師大 92 Figure 2 2(a) and 2(b) are steric and electrostatic contour maps of CoMFA and CoMSIA model for low active pound 29 and high active pound 63 respectively. The favorable steric areas (contribution level 80%) with more bulkiness are indicated by green isopleths and the disfavorable steric areas (contribution level 20%) are shown by yellow isopleths. The favorable electrostatic areas (contribution level 80%) with positive charges are indicated by blue isopleths and the favorable electrostatic areas (contribution level 20%) with negative charges are shown by red isopleths. 2(c) and 2(d) are the hydrophobic contour maps and hydrogenbond contour maps of CoMSIA model for high active pound 63, respectively. The favorable hydrophobic areas (contribution level 80%) indicated by yellow isopleths and the disfavorable hydrophobic areas (contribution level 20%) are shown by white isopleths. The hydrogen bond contour maps of CoMSIA model are also shown. Cyan isopleths contour maps (contribution level 80%) beyond the ligands where a hydrogen bond donor group in the ligand will be favorable for biological activity and purple isopleths (contribution level 20%) represents hydrogen bond acceptor in the ligands unfavorable for bioactivity. Bioinformation. 2023。 2(9): 384–391. 93 (六 )、 發(fā)明測量中醫(yī)之新儀器 ? 中醫(yī)脈診儀 ? 本計畫藉由辦理研討會以提昇結(jié)合現(xiàn)代科技之舌