【正文】 ，加熱煮沸，使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚。濾過除去。 ?不穩(wěn)定 ： 顏色變黃 ,pH下降 （脫水、分解出酸性物質(zhì)）。 解決辦法 ：控制滅菌溫度及時(shí)間，調(diào)節(jié) pH在 。 靜脈注射脂肪乳劑 ?靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份 ， 加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑 ?可供靜脈注射 ， 能完全被機(jī)體代謝與利用 。 ?制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料 、 毒性低 、 乳化力強(qiáng)的乳化劑 ， ?采用合理的處方 、 嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備 ， 制得油滴大小適當(dāng) 、 粒度均勻 、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑 。 1. 質(zhì)量要求 ?(1) 微粒直徑 80%1?m， 微粒大小均勻； 不得有大于 3?m的微粒 。 ? (2)成品耐受高壓滅菌 ， 在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定 ， 成份不變 。 ? (3)無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。 2. 原料和乳化劑的選擇 ?油：一般選用植物油 ， 如大豆油 、 麻油 、紅花油 、 棉子油等 。 ?乳化劑： 靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂 、 豆磷脂及普朗尼克 F68(Pluronic F68)等數(shù)種 。 一般以卵磷脂為好 。 ?穩(wěn)定劑：常用油酸鈉 。 ?處方： 大豆油（精制品） 150g 大豆磷脂（精制品） 15g 甘油（注射用） 25g 注射用水 加至 1000ml 制法 ? ① 在配制罐中加適量水 ， 加熱至 55℃ 加乳化劑 (如卵磷脂 )攪拌分散 。 ? ② 甘油與穩(wěn)定劑用水溶解 ， 用?m膜濾過后加入罐中 。 ? ③ 油 (如精制大豆油 )經(jīng) ?m膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻 。 ?④ 分散均勻的初乳液 ， 用 40?m濾膜濾過 ， 然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化 。 ?在攪拌下加水至足量 ， 調(diào) pH檢查半成品 。 ?經(jīng) 10?m濾膜濾過 、 灌裝 。 ?充 N2， 加橡膠塞及壓鋁蓋 。 用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行 121℃ ， F0為20的條件下滅菌 。 滅菌完畢后 ，沖熱水逐漸冷卻 。 ?在 4～ 10℃ 下貯存 ， 但是不可冰凍 ， 否則油滴變大 。 第五節(jié) 注射用無菌粉末 ?注射用無菌粉末簡稱粉針 。 凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物 ， 如青霉素 G、 先鋒霉素類 及一些醫(yī)用酶制劑 (胰蛋白酶 、 輔酶 A)及血漿等生物制劑 ， 均需制成注射用無菌粉末 。 ?注射用冷凍干燥制品 ： 冷凍干燥法制得的粉末 ?注射用無菌分裝產(chǎn)品 ： 用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法 、 噴霧干燥法制得 。 ? 注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在 無菌室內(nèi) 進(jìn)行 ， 特別是一些關(guān)鍵工序 ，更應(yīng)嚴(yán)格要求 ， 可采用層流潔凈裝置 ， 保證無菌無塵 。 ? 注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致 。 二、注射用冷凍干燥制品 ? 冷凍干燥 ： 是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體 ， 然后在 低溫低壓條件下 ，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華 除去水分的一種干燥方法 。 ?凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物 ，可采用此法制備 。 (二 )冷凍干燥制品的工藝 水溶液 預(yù)先凍結(jié) 升華除去水分 干燥 再干燥 (二 )冷凍干燥制品的工藝 ? 1. 測定產(chǎn)品共熔點(diǎn) ?新產(chǎn)品凍干時(shí) ， 先應(yīng)測出其低共熔點(diǎn) ， 然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下 ， 以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行 。 ?測定低共熔點(diǎn)的方法有 熱分析法和電阻法 ，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出 。 2 冷凍干燥工藝過程 ? (1) 預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn) 10～ 20℃ 。 ?預(yù)凍時(shí)間一般 2～ 3小時(shí) ， 有些品種需要更長時(shí)間 。 ? (2)升華干燥 ： ?升華干燥法有兩種： ? 一次升華法 ：此種升華法適用于共熔點(diǎn)10℃ ～ 20℃ 的制品 ， 裝量厚度在 10～15mm的情況 。 ?反復(fù)冷凍升華法 ：此方法適用于某些熔點(diǎn)較低 ， 或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜 、王漿等難于凍干的產(chǎn)品 。 ? (3)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。 ?再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如 0℃ 、 25℃ 等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過程即告結(jié)束 (三 ) 冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法 ? ?裝入容器液層過厚 ， 超過 10～ 15mm； ?干燥過程中熱量供給不足 ， 使蒸發(fā)量減少； ?真空度不夠 ， 冷凝器溫度偏高等 ， 均可造成含水量偏高 ， ?可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決 。 ? 2. 噴瓶 ?主要預(yù)凍溫度過高 ， 產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí) ， ?升華時(shí)供熱過快 ， 局部過熱 ， 部分制品熔化為液體 ， 在高真空條件下 ， 少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶 ， ?為了防止噴瓶 ， 必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下 10～ 20℃ ， 同時(shí)加熱升華 ， 溫度不要超過共熔點(diǎn) 。 ? 3. 產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒 ?形成此種現(xiàn)象的原因 ， 可能是凍干時(shí) ， 開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密 ， 升華的水蒸氣穿過阻力很大 ， 水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長 ， 使部分藥品逐漸潮解 ， 以致體積收縮 ， 外形不飽滿或成團(tuán)粒 。 ?粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象 。 ?解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮 ， ?可以加入適量甘露醇 、 氯化鈉等填充劑 ， 或采用反復(fù)預(yù)冷升華法 ， 改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性 ， 使水蒸氣順利逸出 ， 產(chǎn)品外觀就可得到改善 。 三、注射用無菌分裝產(chǎn)品 ? (一 ) 注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定 ?主要測定物料的 熱穩(wěn)定性 ， 臨界相對濕度 （ CRH)、 粉末的晶形和粉末松密度(比容 )。 ?1. 物料熱穩(wěn)定性的測定 ?測定物料穩(wěn)定性的目的 ， 是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理 。 如：青霉素 120 C 1小時(shí)滅菌 ?2. 臨界相對濕度 (CRH)的測定 ?測定方法在散劑一章中已討論 ， ?生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下 ， 以免吸潮變質(zhì) 。 ?3. 粉末晶形檢查 ?粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系 ，如噴霧干燥法制得的多為球形 ， 機(jī)械分裝易于控制 。 ?而溶劑結(jié)晶者有針形 、 片狀或各種性狀的多面體等 ， 針形粉末分裝時(shí)最難掌握 。 ?還應(yīng)測定粉末的松密度 (比容 )， 即單位體積內(nèi)藥物的重量 ， (二 )生產(chǎn)工藝 ? 1. 原材料準(zhǔn)備 ?安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理 ， 但均需進(jìn)行滅菌 。 ?無菌原料可用滅菌結(jié)晶法 、 噴霧干燥法制備 ， 必要時(shí)需進(jìn)行粉碎 ， 過篩等操作 ， ? 2. 分裝 ?分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進(jìn)行 ? 3. 滅菌和異物檢查 ?對于能耐熱的品種如青霉素 ， 一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌 ， 以確保安全 。 ?對于不耐熱的品種 ， 必須嚴(yán)格無菌操作 ，產(chǎn)品不能滅菌 。 ?異物檢查一般在傳送帶上 ， 用目檢視 。 ? 4. 印字包裝 ?目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化。此外，青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用， 第六節(jié) 眼用制劑 ?滴眼劑 (Eyedrop)：為直接用于眼部的外用液體制劑 。 以水溶液為主 ， 包括少數(shù)水性混懸液 ， 也有將藥物做成片劑 ， 臨用時(shí)制成水溶液 。 ?眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑 。 工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑 。 滴眼劑的質(zhì)量要求 ? 1. pH值 ?正常眼可耐受的 pH為 ～ 。 pH 6～ 8時(shí)無不舒適感覺 ， 小于 的感覺 。 ? 2. 滲透壓 ?眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為%～ %的氯化鈉溶液 ， 超過 2%就有明顯的不適 。 ? 3. 無菌 ?眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴(yán)格程度的界限 。 ?用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌 ，包括手術(shù)后用藥在內(nèi) 。 不能添加抑菌劑 ?一般滴眼劑要求沒有致病菌 （ 綠濃桿菌和金黃色葡萄球菌 ） 。 ?多劑量滴眼劑需加入抑菌劑 。 滴眼劑的抑菌劑要作用迅速 ， 要在 1～ 2小時(shí)內(nèi)達(dá)到無菌 。 ? 4. 澄明度 ?滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些 。 ?混懸液滴眼劑應(yīng)進(jìn)行藥物顆粒細(xì)度檢查 ，含 15?m以下的顆粒不得少于 90%， 50?m的顆粒不得超過 10%。 ?不應(yīng)有玻璃 ， 顆粒應(yīng)易搖勻 ， 不得結(jié)塊 。 ?5. 粘度 ?滴眼劑的粘度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長 ， 從而增強(qiáng)藥物的作用 ， 同時(shí)粘度增加后減少刺激作用 ， 也能增加療效 。 ?合適的粘度在 ～ ?s之間 。 ?6. 穩(wěn)定性 ?眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題，很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒扁豆堿， (二 )影響吸收的因素 ? 1. 藥物從眼瞼縫隙的損失 ? 2. 藥物外周血管消除 ? 3. pH與 pKa ? 4. 刺激性 ? 5. 表面張力 ? 6. 粘度 三、滴眼劑的生產(chǎn)工藝 ? 藥物穩(wěn)定者 – 原輔料 ?配液 ?濾過（滅菌） ? – 洗瓶（塞） ?滅菌 ? ? ?無菌分裝 ?質(zhì)量檢查 ?印字包裝 主藥不耐熱，全部無菌操作 單劑量劑型同注射劑 滴眼劑的處方設(shè)計(jì)與附加劑選用 ? (一 )pH值的調(diào)整 磷酸鹽緩沖液 、 硼酸緩沖液 、 硼酸鹽緩沖液 。 ? (二 )滲透壓的調(diào)整 ? (三 )無菌度的保持 ? 抑菌劑： ? （ 1）有機(jī)汞類：硝酸苯汞、硫柳汞 ? （ 2）季銨鹽類：苯扎氯銨、苯扎溴銨等 ? （ 3）醇類：三氯叔丁醇 ? （ 4）酯類：尼泊金類 ? （ 5）酸類：山梨酸 (四 ) 粘度的調(diào)整 (五 ) 穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等的添加 1. 1. 注射用水和純化水的檢查項(xiàng)目的主要區(qū)別是 ， 在水溶液中不穩(wěn)定的藥物 ， 可制成哪種類型注射劑 A注射用無菌粉末 B溶液型注射劑 C混懸型注射劑 D 乳劑型注射劑 E溶膠型注射劑 A 內(nèi)毒素 =熱原 =磷脂 B蛋白質(zhì) =熱原 =脂多糖 C內(nèi)毒素 =磷脂 =脂多糖 D內(nèi)毒素 =熱原 =蛋白質(zhì) E內(nèi)毒素 =熱原 =脂多糖 ? ， 為 ? A 碳酸氫鈉 B氯化鈉 C 焦亞硫酸鈉 D枸櫞酸鈉 E 依地酸鈉 ? ? ? ? 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH