【正文】 COMT），甲基化時具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在 3位的酚羥基）和化學(xué)選擇性（僅對鄰二酚羥基）。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，如單酚羥基、其他二酚羥基一般不發(fā)生酚羥基甲基化。支氣管擴張藥特布他林（ terbutaline）含有兩個間位羥基，不發(fā)生甲基化代謝 。 norepinephrine terbutaline 第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research Add Your Text 1 一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥 2 二、優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì) Add Your Text 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 3．對新藥研究的指導(dǎo)作用 一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥 （ design and discovery of new drugs） 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 ? 通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。 ? 例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。 ? 從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個重要來源。 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 ? 在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識還可以進行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對該先導(dǎo)化合物進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。 ? 利用藥物代謝的知識來進行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多， 藥物的潛伏化（ drug latentiation） 和 軟藥（ soft drugs）設(shè)計 是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括 前藥（ prodrugs） 和 生物前體（ bioprecursor）。 ? 一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團，在使用過程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。若將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。 ? 這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。如氨芐西林（ ampicillin）親脂性較差，口服用藥只吸收 30%~40%，將極性基團羧基酯化后生成其前藥匹氨西林（ pivampicillin），口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐西林而發(fā)揮作用。 ampicillin pivampicillin ? 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。 ? 如肌肉松弛藥 十烴溴銨（ decamethonium bromide） 是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥。但在手術(shù)后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會引起肌肉疼痛。若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個氮正離子之間引入兩個易水解的酯基，得到 氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride） 。 ? 氯琥珀膽堿中兩個氮正離子之間的距離和十烴溴銨相同，產(chǎn)生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿從而縮短了其作用時間，減少了副作用。這是軟藥設(shè)計的典型例子。 decamethonium bromide suxamethonium chloride 3．對新藥研究的指導(dǎo)作用 ? 在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝，探索可能發(fā)生代謝的部位，推測可能發(fā)生的反應(yīng)，估計可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝的研究，了解和得到許多藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準備。 ? 對手性藥物，通過對其對映異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，了解藥物的異構(gòu)體立體選擇性和立體專一性的代謝。 ? 在新藥研究的過程中，可以通過對活性化合物代謝產(chǎn)物的研究，進行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，來設(shè)計活性更好的化合物。 二、優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì) （ optimization of drug pharmacokiics） ? 1．通過修飾縮短藥物的作用時間 在某些藥物的結(jié)構(gòu)中引入一些在體內(nèi)代謝過程中容易被代謝的基團，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時間縮短。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時間的改變，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛藥十烴溴銨（ decamethonium bromide）修飾得到氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride），就是通過縮短藥物作用時間減少藥物副作用的例子。 2．通過修飾延長藥物的作用時間 ? 為了延長藥物的作用時間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常通過對其結(jié)構(gòu)進行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團，或引入難以被代謝的基團，來降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。例如利多卡因（ lidocaine）用于治療心律失常時，只能通過注射給藥，因為口服給藥時，利多卡因首先在肝臟經(jīng)代謝生成，后者會被微粒體酰胺酶迅速水解生成無活性的二甲苯胺。 lidocaine的衍生物妥卡尼（ tocainide）因為結(jié)構(gòu)中存在 α甲基甘氨酸，在肝臟僅僅被緩慢代謝，是一個有效的口服抗心律失常藥物。 lidocaine tocainide 3．通過修飾提高藥物的生物利用度 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。如研究口服避孕藥時發(fā)現(xiàn)其6位極易被氧化生成羥基。極性基團羥基的引入通常更易生成極性結(jié)合物，從而被迅速消除。根據(jù)這一研究結(jié)果，若在該藥物 6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（ megestrol acetate），可以減少代謝，延長藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。 4．指導(dǎo)設(shè)計適當(dāng)?shù)膭┬? ? 口服給藥的藥物在其到達作用部位時，首先要經(jīng)過胃腸道的消化酶及胃腸道壁和肝臟中存在的藥物代謝酶的代謝去活化作用，這就是通常稱為的 “ 首過效應(yīng) ” 。藥物經(jīng)過這些酶的作用，會使活性大大下降。例如鎮(zhèn)痛藥美普他酚（ meptazinol）口服給藥時，有非常高的 “ 首過效應(yīng) ” ，生成葡萄糖醛酸結(jié)合物，而排出體外，減少其活性。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免 “ 首過效應(yīng) ” 的發(fā)生，增加藥物的生物利用度。 meptazinol 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH