【正文】 多，以單胺機(jī)制、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽方面的研究較為突出?！　?1)單胺機(jī)制與精神分裂癥：與精神分裂癥有關(guān)的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和5HT。單胺假說(shuō)提出，上述每一種單胺以及它們共同的降解酶單胺氧化酶(MAO)均與精神分裂癥的病因有關(guān)。　?、俣喟桶罚航?jīng)典的精神分裂癥多巴胺假說(shuō)認(rèn)為，精神分裂癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)。這一觀點(diǎn)作為精神分裂癥主要的神經(jīng)化學(xué)假說(shuō)已持續(xù)了30多年，正反兩方面的依據(jù)都有，但都沒(méi)有突破性進(jìn)展?！　《喟桶肥荏w的研究是另一條途徑。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出，精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其代謝增加，而是由于多巴胺受體的敏感性增加，以后Kebabian和Calne(1979)將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當(dāng)時(shí)認(rèn)為D1受體與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，D2受體與丁酰苯類的抗精神病藥物有較高親和力，而且精神分裂癥與D2受體有關(guān)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，人們對(duì)多巴胺受體亞型的認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步的深化。目前，已有5種多巴胺受體亞型(D1～D5)被克隆和排序，其中D1和D5屬于D1型，DDD4屬于D2型。不僅如此，關(guān)于腦部mRNA對(duì)各亞型表達(dá)的研究也取得了進(jìn)展。　?、诙喟桶防碚摰男拚河捎谝酝亩喟桶芳僬f(shuō)存在不容回避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來(lái)為此作出解釋。這里將對(duì)多巴胺與其他神經(jīng)遞質(zhì)相互作用方面作一回顧，同時(shí)也將對(duì)多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。　　分子生物學(xué)技術(shù)已證實(shí)以往的DD2代表的并不是兩種受體，而是兩個(gè)受體家族。D1家族中包括D1和D5受體(或稱D1A、D1B)，D2家族包括DD3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點(diǎn)?！　3亞型較多分布于基底核腹側(cè)靠近邊緣系統(tǒng)的部分，這一部位被認(rèn)為與思維功能的關(guān)系密切，因此在精神分裂癥的多巴胺研究中備受關(guān)注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對(duì)D3的親和力是D2的20倍)被證實(shí)在體外和體內(nèi)都具有多巴胺能特性的行為激活作用，但并未增加多巴胺的釋放，故可能作用于突觸后膜。據(jù)此認(rèn)為D3亞型與D2相反，具有行為抑制作用。試驗(yàn)證明選擇性的D3激動(dòng)劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行為抑制作用，這是對(duì)上述假設(shè)的支持。不僅如此，研究者們由此推測(cè)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀分別與D3介導(dǎo)的多巴胺能不足和過(guò)度有關(guān)?！　÷鹊綄?duì)D4亞型的親和力較高。尸腦研究數(shù)據(jù)表明，在精神分裂癥患者中D4受體密度為對(duì)照的數(shù)倍。上述發(fā)現(xiàn)將激勵(lì)研究者們對(duì)D4亞型作進(jìn)一步探討?！　《喟桶纺芩幬锬苡脕?lái)阻斷陰性癥狀嗎?選擇性多巴胺自身受體拮抗劑能阻斷多巴胺自身受體(D2和D3)而使多巴胺釋放增加。在阻斷突觸后多巴胺受體方面，因其對(duì)行為抑制性D3的作用強(qiáng)于對(duì)激動(dòng)劑D2作用，所以能避免多巴胺釋放增加所致的過(guò)度激動(dòng)和成癮。上述作用的綜合使這類藥物成為溫和的行為激動(dòng)劑。多巴胺受體部分激動(dòng)劑主要于D2受體家族，對(duì)自身受體的作用明顯大于對(duì)突觸后膜受體的作用。這類藥物引起行為抑制，但程度輕于經(jīng)典的抗精神病藥所致的抑制作用，如僵住。事實(shí)上，抗精神病藥物所致的僵住會(huì)因這類藥物的使用而減輕。這類藥物具有抗精神病作用而沒(méi)有錐體外系不良反應(yīng)?！　、壑饕喟桶纺芡返墓δ苄越馄始捌渑c其他系統(tǒng)的聯(lián)系：Carlsson(1990)提出紋狀體對(duì)丘腦具有抑制作用，并認(rèn)為皮質(zhì)紋狀體丘腦皮質(zhì)通路是負(fù)反饋回路。中腦紋狀體的多巴胺能通路對(duì)紋狀體的投射神經(jīng)元起抑制作用，因此具有行為激活作用。相反，谷氨酸對(duì)后者起興奮作用。谷氨酸與多巴胺在紋狀體中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能沖動(dòng)，從而使紋狀體作用降低，就會(huì)引起警覺(jué)性增高和精神運(yùn)動(dòng)性興奮，并使丘腦向皮質(zhì)傳播更多的感覺(jué)輸入。當(dāng)上述改變超過(guò)一定限度后，使皮質(zhì)的整合能力相對(duì)不足，就會(huì)引起以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)的精神病。多巴胺功能過(guò)度時(shí)也會(huì)引起運(yùn)動(dòng)功能解體，表現(xiàn)為無(wú)目的的刻板行為。　　上述紋狀體對(duì)丘腦的抑制作用是通過(guò)一條間接通路介導(dǎo)的，而直接通路僅包含兩組GABA能神經(jīng)元，其作用與間接通路相反。它能介導(dǎo)興奮性谷氨酸能輸入從皮質(zhì)通過(guò)紋狀體和蒼白球中部(黑質(zhì)的網(wǎng)狀部分)到達(dá)丘腦，并因此刺激丘腦和激活行為，所以這是一條正反饋回路。直接通路介導(dǎo)的多巴胺能向紋狀體的輸入，具有興奮紋狀體神經(jīng)元的作用，因此直接通路的多巴胺具有行為激活作用。至此，我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用，它的重要意義在于多巴胺在紋狀體的正、負(fù)反饋平衡方面起著調(diào)節(jié)作用，即低多巴胺能沖動(dòng)引起負(fù)反饋，而高多巴胺能引起正反饋。但上述直接和間接通路的理論只是一種假說(shuō)。　　當(dāng)在突觸后水平研究谷氨酸和多巴胺對(duì)行為的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)了DD2激動(dòng)劑的作用不同。D1受體的激動(dòng)作用受到谷氨酸能沖動(dòng)的抑制，而D2受體的激動(dòng)作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，具有行為激活作用。這就是說(shuō)，谷氨酸既能抑制又可激活行為，其最后的作用要看它與D1或D2受體相互作用的程度而定?！　、苋ゼ啄I上腺素：1971年，Stein和Wise提出精神分裂癥患者缺少目標(biāo)導(dǎo)向性的行為，可能與它們皮質(zhì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的功能缺損有關(guān)。關(guān)于去甲腎上腺素與精神分裂癥關(guān)系的研究，主要集中于兩個(gè)焦點(diǎn)：多巴胺β羥化酶(DBH)、3甲氧基4羥基苯乙二醇(MHPG)?！　BH在多巴胺向去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)化中起催化作用，是去甲腎上腺素能神經(jīng)元的標(biāo)記酶。精神分裂癥患者尸腦中的DBH活性顯著低于對(duì)照組(Stein和Wise，1973)，由此認(rèn)為患者去甲腎上腺素能神經(jīng)元有缺損。Hartmann(1976)提出腦部DBH活性的下降可能導(dǎo)致多巴胺積聚和去甲腎上腺素濃度下降，這兩種單胺間平衡關(guān)系的破壞構(gòu)成了精神分裂癥的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。但對(duì)此尚有不同觀點(diǎn)?！　HPG是中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產(chǎn)物，以游離或結(jié)合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG經(jīng)尿排出。Joseph等提示，嚴(yán)重的精神分裂癥可能與中樞去甲腎上腺素功能不足有關(guān)，但他在以后的研究中未能重復(fù)這一結(jié)果。另外，尸腦中去甲腎上腺素受體可用α和β亞型受體的配體來(lái)檢測(cè)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者邊緣系統(tǒng)的β1和β2受體分別異常?！　、?HT：中樞5HT神經(jīng)元沿腦干的中縫核分布，發(fā)出長(zhǎng)軸支配從脊髓到皮質(zhì)的整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，向前投射至前腦，向兩側(cè)投射到新皮質(zhì)的廣泛區(qū)域。5HT的影響涉及多個(gè)生理系統(tǒng)，特別是與覺(jué)醒水平、睡眠覺(jué)醒周期、心境、食欲和性行為有密切關(guān)系。　　Wooley和Shaw(1954)發(fā)現(xiàn)，與5HT結(jié)構(gòu)相同的藥物能改變動(dòng)物的行為，并能導(dǎo)致人的思維紊亂。他們因此首先提出，精神分裂癥與5HT不足有關(guān)。以后Manowitz等人(1973)發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿中色氨酸的濃度低于對(duì)照組，但口服大量的色氨酸未能產(chǎn)生相應(yīng)精神癥狀的改善，而且如果與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)聯(lián)合，還會(huì)加重某些患者的癥狀。于是，又有人提出精神分裂癥患者腦部的5HT功能并非不足而是增強(qiáng)。　　目前認(rèn)為，5HT至少有15種受體亞型，每一受體亞型又可再分型，如5HT1又包括5HT1a、5HT1b、5HT1c、5HT5HT1e。分子生物學(xué)研究已證實(shí)了上述分類。由于經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)陰性癥狀療效欠佳，容易引起錐體外系不良反應(yīng)，而非經(jīng)典抗精神病藥物在很大程度上克服了這些缺陷，而且這些藥物均在拮抗D2受體的同時(shí)，拮抗5HT2受體，故對(duì)5HT與精神分裂癥的關(guān)系又引起關(guān)注。Ohoha等人對(duì)5HT在精神分裂癥中的作用曾做過(guò)這樣的總結(jié)，認(rèn)為精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5HT能機(jī)制的改變，說(shuō)明大腦皮質(zhì)無(wú)法對(duì)皮質(zhì)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致多巴胺能活動(dòng)亢進(jìn)。其他有關(guān)方面的研究也著重于證實(shí)5HT和多巴胺的互動(dòng)關(guān)系。目前比較肯定的觀點(diǎn)是，陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)燃受到抑制所致，而對(duì)5HT2的拮抗能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀。對(duì)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺的拮抗可致錐體外系不良反應(yīng)，而對(duì)5HT2的拮抗解除了其對(duì)多巴胺的抑制，使多巴胺的釋放輕度增加，抵消部分多巴胺的拮抗作用，減少了錐體外系不良反應(yīng)。但仍有一些問(wèn)題尚無(wú)答案，如除5HT2外，還有哪些亞型與精神分裂癥有關(guān)?5HT與精神分裂癥的關(guān)系是直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，還是通過(guò)多巴胺系統(tǒng)間接作用的?　　(2)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與精神分裂癥：這一類的遞質(zhì)主要包括抑制性的GABA和激動(dòng)性的谷氨酸?！　、貵ABA：Robert(1972)首次提出精神分裂癥患者GABA系統(tǒng)缺損，以后的學(xué)者又相繼建立GABA與多巴胺在紋狀體和邊緣系統(tǒng)相互作用的理論，認(rèn)為精神分裂癥GABA功能缺損導(dǎo)致多巴胺活動(dòng)過(guò)度，而測(cè)定谷氨酸脫羧酶(GAD，一種使谷氨酸脫羧形成GABA的酶，也就是GABA能神經(jīng)元的標(biāo)記酶)活性的試驗(yàn)證實(shí)了這一理論。人們對(duì)精神分裂癥患者及其死后的尸腦研究均得到了大致相同的結(jié)論。但究竟是哪一部位的GABA功能低下，尚無(wú)定論。Reynolds等人(1990)通過(guò)測(cè)定GABA的吸收位點(diǎn)來(lái)評(píng)估突觸前膜GABA能神經(jīng)元的總量，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)海馬的吸收位點(diǎn)減少，左側(cè)半球減少更加明顯。他們認(rèn)為，海馬GABA神經(jīng)元的缺少會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)多巴胺活動(dòng)的脫抑制。GABA受體的配體結(jié)合研究，至今已發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉皮質(zhì)、尾狀核及扣帶回配體結(jié)合增加。藥理學(xué)方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂癥病因的依據(jù)，GABA激動(dòng)劑無(wú)治療作用。　?、诠劝彼幔汗劝彼崾亲钪匾闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)激動(dòng)性遞質(zhì)，作為大腦皮質(zhì)內(nèi)錐體細(xì)胞(皮質(zhì)的主要激動(dòng)性神經(jīng)元)的主要遞質(zhì)，構(gòu)成皮質(zhì)間的聯(lián)絡(luò)纖維。另一類谷氨酸纖維形成向基底核和邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)投射纖維，或環(huán)行于海馬內(nèi)。皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維匯集于皮質(zhì)的某些部位，后者對(duì)來(lái)自初級(jí)感覺(jué)區(qū)的皮質(zhì)和其他的皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)區(qū)的信息進(jìn)行整合。許多精神分裂癥的癥狀均源于皮質(zhì)整合功能的損害?！　∫酝鶎?duì)精神分裂癥患者腦脊液中谷氨酸水平進(jìn)行過(guò)研究，但始終沒(méi)有一致和肯定的結(jié)論。在谷氨酸受體水平對(duì)皮質(zhì)通路上的谷氨酸能連接作用所作的研究主要集中在顳葉，包括邊緣系統(tǒng)，以及額葉皮質(zhì)?，F(xiàn)在普遍接受的觀點(diǎn)是精神分裂癥的谷氨酸功能在顳葉缺損，而在額葉升高，以左側(cè)缺損明顯。提示精神分裂癥與顳葉谷氨酸能神經(jīng)元分布異常有關(guān)，且有異常的腦功能側(cè)化現(xiàn)象，而在額葉眶部的谷氨酸能神經(jīng)元分布過(guò)度?！　甲基D天門冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受體系統(tǒng)的一個(gè)亞型，近來(lái)NMDA功能低下與精神分裂癥的關(guān)系為探索精神分裂癥的神經(jīng)生化機(jī)制的研究熱點(diǎn)。苯環(huán)己哌啶(Phencyclidine)是一種擬精神病制劑，為NMDA非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，使用后可導(dǎo)致正常人出現(xiàn)精神分裂癥癥狀或使原有精神分裂癥癥狀加重或復(fù)發(fā)，故目前主要是利用PCP來(lái)探討NMDA與精神分裂癥的關(guān)系。1993年Steinpreis總結(jié)PCP對(duì)健康人所致的精神分裂癥情況，認(rèn)為是由于PCP阻斷了NMDA受體，引起NMDA功能低下的緣故。1998年Adams證明NMDA拮抗劑PCP可加劇或誘發(fā)精神分裂癥癥狀。因此，研究者推測(cè)，NMDA異常將導(dǎo)致神經(jīng)元移行(migration)、突觸連接減少、神經(jīng)元變性和凋亡。越來(lái)越多的證據(jù)提示，非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的基礎(chǔ)與其逆轉(zhuǎn)NMDA功能低下有關(guān)。精神分裂癥尸腦證明，前額葉和丘腦的NMDA受體密度和數(shù)量明顯低于正常人?！　?3)神經(jīng)肽與精神分裂癥：近年來(lái)有許多關(guān)于神經(jīng)活性肽的研究，已有至少40種肽類被確認(rèn)存在于哺乳動(dòng)物腦內(nèi)。某些神經(jīng)肽類，特別是阿片，在精神分裂癥病因?qū)W方面的作用已引起了關(guān)注。Bloom等人(1976)發(fā)現(xiàn)，小鼠腦室內(nèi)注射內(nèi)啡肽后出現(xiàn)明顯的緊張癥狀，因此推測(cè)精神分裂癥可能與腦部生成過(guò)多的阿片有關(guān)。同年，Jacquet和Marks報(bào)道，給小鼠腦部導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)注射內(nèi)啡肽后產(chǎn)生抗精神病作用。于是認(rèn)為，精神分裂癥是由于內(nèi)源性抗精神病系統(tǒng)功能低下造成的，如中樞阿片功能缺損。這些假說(shuō)均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾經(jīng)用高親和性的配體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)檢查患者尸腦的阿片受體，仍未取得一致結(jié)果。研究人員對(duì)阿片以外的其他神經(jīng)活性肽也進(jìn)行過(guò)研究，如縮膽囊素33，均未獲得肯定結(jié)論?！　?我國(guó)的精神分裂癥的疾病基因研究也在大規(guī)模展開(kāi)，但多集中于病例—對(duì)照研究，部分研究已向以核心家系為基礎(chǔ)的候選基因的相關(guān)性研究，如上海、北京等地。在基因定位方面的研究，則主要由上海中國(guó)科學(xué)院賀林教授主持，承擔(dān)中國(guó)科技部“863”計(jì)劃“精神病遺傳資源收集項(xiàng)目”和“973”計(jì)劃“疾病基因組學(xué)”中的“精神疾病的相關(guān)基因研究”，主要著眼于核心家系的基因組掃描分析。華西醫(yī)科大學(xué)則展開(kāi)了以患病同胞對(duì)為基礎(chǔ)的非參數(shù)連鎖不平衡研究，試圖找出決定中國(guó)人中精神分裂癥的致病基因。但對(duì)于精神分裂癥高發(fā)家系的基因組分析，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有類似研究?！　⌒锣l(xiāng)醫(yī)學(xué)院、北京精神衛(wèi)生研究所合作展開(kāi)的研究于43個(gè)核心家系(同胞中有≥2例精神分裂癥患者)分析了多巴胺D2受體基因啟動(dòng)子(DRD2P)、5HT2A、COMT、MAOA 4種功能候選基因多態(tài)與精神分裂癥的關(guān)系。其連鎖研究結(jié)果顯示，MAOA基因941A或DRD2p基因241A可能對(duì)精神分裂癥的發(fā)病具有保護(hù)作用，MAOA基因941G或DRD2P基因的241G則可能增加個(gè)體對(duì)精神分裂癥的易感性。相關(guān)分析結(jié)果則證實(shí)，除5HT2A外，MAOA、DRD2P和COMT多態(tài)標(biāo)記基因型與精神分裂癥的部分癥狀有不同程度的相關(guān)。從遺傳學(xué)上支持了精神分裂癥的多巴胺病因?qū)W假說(shuō)，并首次提出這4種候選功能基因在精神分裂癥病因中作用存在差異：MAOADRD2PCOMT5HT2A。　　上海的江開(kāi)達(dá)研究小組則展開(kāi)了基于人群的精神分裂癥病例對(duì)照研究。5HT2A受體基因多態(tài)：一般精神分裂癥患者的A2/A2基因型頻率顯著高于正常人，而慢性精神病患者則無(wú)異常。在核心家系中采用HRR法分析后，T102C多態(tài)與分裂樣精神病的易感性有關(guān)，基因型A2/A2及等位基因A2是分裂樣精神病的風(fēng)險(xiǎn)因子?！　?HT6受體基因雜合子C/T基因型與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)(RR=，95%CI：～)，但未證實(shí)DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受體基因的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用。　　武春燕等(2000)在上海地區(qū)驗(yàn)證了NT3基因G1u/G1u基因型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)(OR=，P)。鄧紅等(2000)在115個(gè)中國(guó)病例家系中觀察到該NT3基因的啟動(dòng)區(qū)微衛(wèi)星多態(tài)的147b