【正文】 　?、?3號染色體：約翰斯尤為重要的是，女性的精神分裂癥發(fā)病風險高于男性，提示精神分裂癥發(fā)生的性別差異可能與性染色體有關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個微衛(wèi)星標記(IL2R β、D22S99D22S26D22S30D22S27CYP2D6)進行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發(fā)現(xiàn)IL2Rβ標記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質性。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實COMT與暴力行為相關聯(lián)(P=)。D1家族包括D1和D5兩個亞型，可激活腺苷酸環(huán)化酶。1997年日本群體中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者141 C缺失的等位基因明顯低，則認為141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險因子。一項薈萃研究(1999)總結了既往24項獨立研究的結果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關聯(lián)。當48bp重復次數(shù)越多的人，越渴望新奇感的刺激。然后作者將精神分裂癥分為5個亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型)，發(fā)現(xiàn)混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯(lián)(P)。Vetga(1997)在67個精神分裂癥核心家系中采用單體型關聯(lián)(HRR)分析，也不支持關聯(lián)?！　。涸谌四X尾狀核中表達最多，并定位于1P3536區(qū)域?！　T3基因的啟動區(qū)有一個微衛(wèi)星多態(tài)。中國的病例研究也未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)性存在(章連生等，1998)?！　。嚎s膽囊素受體A(CCKA)主要分布于胃腸道系統(tǒng)，也選擇性分布于中樞神經系統(tǒng)。上述模式有著相同的前提，即精神分裂癥為一種單一疾病，但事實上它是一組疾病，存在著異質性，在遺傳方式上也應是多源性的。若2，則否定連鎖。把精神分裂癥的多巴胺受體假說和邊緣系統(tǒng)假說結合起來考慮，有理由猜測D3受體基因可能是該病的發(fā)病基因。Mirnics(2000)等最先應用芯片技術，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的轉錄編碼調節(jié)的突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達均有所減少，而250多個其他基因組的表達沒有發(fā)生變化。對相關神經遞質受體基因的表達研究也相繼展開。隨后，Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量，%基因表達發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽4(Gprotein signaling 4，RGS4)表達的下調，結果為傳統(tǒng)經典的原位雜交實驗所證實。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)10余種人類遺傳病發(fā)生是由于這種動態(tài)突變而引起，包括脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、脊髓小腦型共濟失調(spinocerebellarataxia，SCA)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、肌強直性肌萎縮病(DM)、亨廷頓舞蹈癥(HD)等神經系統(tǒng)疾病。第1種是候選基因法，即選擇可能的功能候選基因，采用PCR法擴增得到需要的片段，比較患者和正常對照或早發(fā)與晚發(fā)患者之間三核苷酸重復數(shù)的差別，從而分析該基因的動態(tài)突變是否參與了精神分裂癥的病理過程。1995年，Morris等成功地運用該方法證實CAG重復與精神分裂癥遺傳早現(xiàn)的關聯(lián)性。　?、俣喟桶罚航浀涞木穹至寻Y多巴胺假說認為，精神分裂癥與中樞神經系統(tǒng)多巴胺功能亢進有關?！　、诙喟桶防碚摰男拚河捎谝酝亩喟桶芳僬f存在不容回避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來為此作出解釋。試驗證明選擇性的D3激動劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行為抑制作用，這是對上述假設的支持。多巴胺受體部分激動劑主要于D2受體家族，對自身受體的作用明顯大于對突觸后膜受體的作用。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能沖動，從而使紋狀體作用降低，就會引起警覺性增高和精神運動性興奮，并使丘腦向皮質傳播更多的感覺輸入?！　‘斣谕挥|后水平研究谷氨酸和多巴胺對行為的相互作用時，發(fā)現(xiàn)了DD2激動劑的作用不同。但對此尚有不同觀點。他們因此首先提出，精神分裂癥與5HT不足有關。目前比較肯定的觀點是，陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經元的激發(fā)點燃受到抑制所致，而對5HT2的拮抗能恢復多巴胺能神經元的這一功能，從而改善陰性癥狀。GABA受體的配體結合研究，至今已發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉皮質、尾狀核及扣帶回配體結合增加。現(xiàn)在普遍接受的觀點是精神分裂癥的谷氨酸功能在顳葉缺損，而在額葉升高，以左側缺損明顯。精神分裂癥尸腦證明，前額葉和丘腦的NMDA受體密度和數(shù)量明顯低于正常人。研究人員對阿片以外的其他神經活性肽也進行過研究，如縮膽囊素33，均未獲得肯定結論。從遺傳學上支持了精神分裂癥的多巴胺病因學假說，并首次提出這4種候選功能基因在精神分裂癥病因中作用存在差異：MAOADRD2PCOMT5HT2A。鄧紅等(2000)在115個中國病例家系中觀察到該NT3基因的啟動區(qū)微衛(wèi)星多態(tài)的147b。其連鎖研究結果顯示，MAOA基因941A或DRD2p基因241A可能對精神分裂癥的發(fā)病具有保護作用，MAOA基因941G或DRD2P基因的241G則可能增加個體對精神分裂癥的易感性。這些假說均未在以后的研究中得到一致性的肯定。因此，研究者推測，NMDA異常將導致神經元移行(migration)、突觸連接減少、神經元變性和凋亡?！　∫酝鶎穹至寻Y患者腦脊液中谷氨酸水平進行過研究，但始終沒有一致和肯定的結論。Reynolds等人(1990)通過測定GABA的吸收位點來評估突觸前膜GABA能神經元的總量，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側海馬的吸收位點減少，左側半球減少更加明顯。Ohoha等人對5HT在精神分裂癥中的作用曾做過這樣的總結，認為精神分裂癥患者前額葉皮質5HT能機制的改變，說明大腦皮質無法對皮質下進行適當?shù)囊种?，從而導致多巴胺能活動亢進。5HT的影響涉及多個生理系統(tǒng)，特別是與覺醒水平、睡眠覺醒周期、心境、食欲和性行為有密切關系。精神分裂癥患者尸腦中的DBH活性顯著低于對照組(Stein和Wise，1973)，由此認為患者去甲腎上腺素能神經元有缺損。至此，我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用，它的重要意義在于多巴胺在紋狀體的正、負反饋平衡方面起著調節(jié)作用，即低多巴胺能沖動引起負反饋，而高多巴胺能引起正反饋。相反，谷氨酸對后者起興奮作用。在阻斷突觸后多巴胺受體方面，因其對行為抑制性D3的作用強于對激動劑D2作用，所以能避免多巴胺釋放增加所致的過度激動和成癮。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對D3的親和力是D2的20倍)被證實在體外和體內都具有多巴胺能特性的行為激活作用，但并未增加多巴胺的釋放，故可能作用于突觸后膜。目前，已有5種多巴胺受體亞型(D1～D5)被克隆和排序，其中D1和D5屬于D1型，DDD4屬于D2型。　　(1)單胺機制與精神分裂癥：與精神分裂癥有關的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和5HT。其實質是檢測基因組中總體CAG重復數(shù)的情況。1991年，Gottesman等首先報道歐洲人群中精神分裂癥的早現(xiàn)現(xiàn)象，隨后在加拿大人群中也有類似報道，而且家族性精神分裂癥的病理可能與三核苷酸串聯(lián)重復拷貝數(shù)的增加有關?！　?動態(tài)突變是指不穩(wěn)定DNA分子上不穩(wěn)定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復擴增。且DD5受體基因高表達的患者有著更為嚴重的癥狀。因此，精神分裂癥患者腦區(qū)髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞軸突連接的改變可導致精神分裂癥患者中細胞結構的細微改變，如神經通聯(lián)性的中斷，少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常?！　≡噲D找尋精神分裂癥與某些特異基因間關聯(lián)的研究，近幾年內取得了很大進展，主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)基因、多巴胺轉運體(DAT1)基因、多巴胺受體基因(DDDD1和D5受體基因)、5羥色胺能基因(5HT2a、5HT2c、和5HT6受體基因)，其他有關基因，如神經營養(yǎng)素3(NT3)基因、載脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。　　連鎖分析由于受到遺傳模式和其他因素的影響，對復雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難，而關聯(lián)分析可彌補其缺陷，成為行之有效的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值1，表明存在連鎖。多基因模式提出幾個基因聯(lián)合形成的累積效應影響了精神分裂癥的發(fā)生。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于線粒體內重要的SOD同工酶，其編碼基因位于染色體6q25區(qū)。此后有不少報告持相反結果。Hattroi等(1995)首先發(fā)現(xiàn)日本群體精神分裂癥與Glu/Glu基因型相關聯(lián)，此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在歐洲群體未能重復這一結果。Sodhi等(1995)未發(fā)現(xiàn)Cys23 Set多態(tài)與精神分裂癥相關聯(lián)，但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23(A2)的等位基因。早期工作(Arranz等，1995)表明5HT2a的T102C多態(tài)與精神分裂癥有關聯(lián)，而近期否定結果為多。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。同時專項分析86例妄想型精神分裂癥也無關聯(lián)。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對氯氮平反應較好。Chon(1997)發(fā)現(xiàn)女性患者中TD與A1/A2呈負關聯(lián)，與A2/A2呈正關聯(lián)，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。迄今為止，國內外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂癥的關聯(lián)。來自北京精神衛(wèi)生研究所胡憲章(2000)的報道中，高活性的Val158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂癥產生保護作用。如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)、IL2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。　?、軽染色體：性別差異是導致精神分裂癥異質性的一個重要因素。而另一項全球范圍的家系研究中，8p2123區(qū)域也與精神分裂癥連鎖。國內華西醫(yī)科大學鄧紅等采用6號染色體的28個微衛(wèi)星多態(tài)標記，探討這些位點及其鄰近區(qū)域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關特征的遺傳易感位點。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中?！　?二)發(fā)病機制　　半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養(yǎng)子調查資料，證明遺傳因素在本病的發(fā)生中起一定作用。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。這些變化不伴有膠質細胞的增生。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調查(Suddath，1990)，發(fā)現(xiàn)已得病和未發(fā)病的同胞，均有相當比例的腦結構異常，表明精神分裂癥病人腦結構變化，至少部分與遺傳因素有關。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴大外，有腦皮質、額部和小腦結構較小，胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen，1986)。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發(fā)育異常的繼發(fā)性反應，在青春期表現(xiàn)出明顯的神經生物學和臨床意義。1972年進行追蹤，臨床有3種情況：精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。但是這種觀點尚不夠完善。目前大多數(shù)的研究表明，精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時OC的發(fā)生較多。即使發(fā)生細胞缺失或繼發(fā)性的病理改變也不會更改?！　?多年來對精神分裂癥有著這樣的假設，即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學改變。③某一生活事件對這個人有致病作用，對另一個人不一定有致病作用。性格問題是否是病因，還有爭論，一般認為不是直接病因。后來的研究發(fā)現(xiàn)，過分關心的父母較多，關心不足的較少。臺灣社區(qū)精神疾病流行病學調查資料表明，精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比，以無職業(yè)或技術性很低的人群患病率最高(林宗義，1953)。所以近20年來，又逐漸改為心理社會因素。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平?！　≡谂R床方面，谷氨酸受體拮抗劑，如PCP(phencyclidine，苯環(huán)己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀，出現(xiàn)幻覺和妄想，使BPRS評分上升，亦能引起陰性癥狀?！　?2)谷氨酸生化假說：谷氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質，是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。　　支持DA功能亢進假說的直接證據(jù)來自對病人DA受體的研究。Murray(1985)等學者因此認為，精神分裂癥的病因有兩個獨立的機制，一個是以遺傳因素為主，另一個以環(huán)境因素為主?！　?16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨癥)與精神分裂癥沒有什么關系?！　?9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者，其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問題)?！　?1)精神分裂癥的終身患病危險度為1%(到55歲為止)。至成年后，實驗組有5人患精神分裂癥，22人有病態(tài)人格。先證者病情越重，親屬患病概率越高。停藥又會導致精神癥狀反復。這意味著對多數(shù)疾病來說，其發(fā)病不是絕對地取決于單一因素，例如感染結核分枝桿菌后不一定就患肺結核(實際上多數(shù)不患肺結核)，是否患病還決定于本人當時的精神和軀體狀況，而這些又和其環(huán)境條件密切相關。上海(1978)對1957～1959年出院的1200例精神分裂癥進行了出院20年的隨訪，預后有四種：屬于臨床痊愈者25%；顯著好轉水平者33%；精神癥狀仍存在，無自知力 ，但有部分工作能力者25%；情況差，包括衰退者占16%，因此應盡早予以診療，以求良效。一、精神分裂癥概述精神分裂癥之主要征兆被認為是基本的思考結構及認知發(fā)生碎裂?；颊咭话阋庾R清楚，智能基本正常。 　　精神分裂癥病程多遷延并呈進行性發(fā)展，如早期發(fā)現(xiàn)應盡早給予合理治療，多數(shù)患者預后較為樂觀，少數(shù)患者由于治療不及時，不合理，拖延了時間，貽誤診斷治療，使病情緩慢進展，甚至失去了治療良機，出現(xiàn)精神衰退，成為精神上的殘廢。不過，這一傳統(tǒng)概念已有所變化，反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面，即由原來的生物醫(yī)學模式轉化為生物心理社會醫(yī)學模式。加之長期使用抗精神病藥物，使得腦內生化狀況發(fā)生變化，進而影響腦部的結構、功能或其他方面。最早的家系研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數(shù)倍，患病率隨血緣關系的密