【文章內(nèi)容簡介】 微小區(qū)域。從這一區(qū)段中再準確地鑒別出精神分裂癥的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年，對加拿大22個精神分裂癥高發(fā)生率家族中的300人進行全基因組掃描研究，其成果發(fā)表于《科學》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據(jù)。在該項調查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成，其中5個家系由20～29人組成。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗。精神分裂癥與1q21q22區(qū)域高度連鎖(LODs=)。在中國，由蔡貴慶等(2002)于廣州地區(qū)的32例高發(fā)家系中研究證實，1q2123與中國漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖?！　、?號染色體：Dielh等于1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關聯(lián)，拉開了6號染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后，來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p2224區(qū)域與精神分裂癥的連鎖，目前這一區(qū)域的候選基因研究正在進行之中?！　?號染色體長臂也被報道與精神分裂癥相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果，但結合陽性癥狀量表做數(shù)量性狀連鎖分析時發(fā)現(xiàn)6q13區(qū)域D6S1940的陽性連鎖結果。國內(nèi)華西醫(yī)科大學鄧紅等采用6號染色體的28個微衛(wèi)星多態(tài)標記，探討這些位點及其鄰近區(qū)域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關特征的遺傳易感位點。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個，核心家系10個。先證者符合DSMⅢR精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準，所有患者進行陽性與陰性癥狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質性疾病、精神發(fā)育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發(fā)現(xiàn)，位于6號染色體短臂的微衛(wèi)星多態(tài)標記D6S1960與精神分裂癥及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結果的是，早期關于精神分裂癥與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中于近末端的6p2224，而在中國人群中則集中于近著絲點區(qū)域?！　、?號染色體：8號染色體與精神分裂癥有關的最初證據(jù)也來自于Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究，將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S13D8S258標志鄰近區(qū)域。而另一項全球范圍的家系研究中，8p2123區(qū)域也與精神分裂癥連鎖。由于該區(qū)域存在影響神經(jīng)連接的基因，提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關的邊緣系統(tǒng)發(fā)育不全。　?、?3號染色體：約翰斯霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜志上發(fā)表的研究報道認為，導致精神分裂癥的基因位于人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發(fā)家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描，并加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個高發(fā)家系中進行進一步基因組掃描時，同時證實了13q32和8p2122區(qū)中存在精神分裂癥的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現(xiàn)的癥狀類型分層后發(fā)現(xiàn)，精神分裂樣人格障礙與8p21區(qū)域相關，而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關，表明高發(fā)精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5羥色胺2a(5HT2a)受體基因即位于染色體13q1421區(qū)域，亦提示13號染色體特定區(qū)域在精神分裂癥遺傳學病因中的潛在意義?！　、軽染色體：性別差異是導致精神分裂癥異質性的一個重要因素。與女性相比，男性患者在發(fā)病初期癥狀不明顯，陰性癥狀較多，神經(jīng)認知功能參差不齊，藥物反應不敏感。尤為重要的是，女性的精神分裂癥發(fā)病風險高于男性，提示精神分裂癥發(fā)生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯(lián)研究也進一步證實了X染色體區(qū)域的精神分裂癥易感基因的存在。國內(nèi)，(HS212CHSU9330S和HS884M20)進行研究，結果證實HSU99305區(qū)域與精神分裂癥的連鎖關系。而該區(qū)段中存在突觸調節(jié)素基因，后者的基因表達水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質區(qū)域存在異常?！　、?2號染色體：22號染色體與精神分裂癥間的聯(lián)系來源于兩方面的證據(jù)：(velocardiofacial syndrome，VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現(xiàn)精神分裂樣癥狀，而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區(qū)域的微小缺失。，如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)、IL2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經(jīng)遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q1213與精神分裂癥的可能連鎖關系，而其后的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標志與精神分裂癥的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂癥相關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個微衛(wèi)星標記(IL2R β、D22S99D22S26D22S30D22S27CYP2D6)進行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發(fā)現(xiàn)IL2Rβ標記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質性?！　?2)精神分裂癥的候選基因研究：　?、貱OMT基因：COMT是一種兒茶酚胺神經(jīng)遞質的降解酶，參與多種中樞神經(jīng)遞質如多巴胺、去甲腎上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在于前腦、基底神經(jīng)節(jié)及邊緣系統(tǒng)。其基因含6個外顯子，具有多種類型多態(tài)性，其中Val158Met多態(tài)性，即COMT基因的第158密碼子可出現(xiàn)G與A堿基置換，從而導致氨基酸Vol與Met的置換，可導致COMT活性(包括熱不穩(wěn)定性)降低3～4倍，進而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分為低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點突變形成NIaⅢ內(nèi)切酶的RFLP，李濤等(1996)曾在中國漢族178個單發(fā)精神分裂癥家系中發(fā)現(xiàn)高活性COMT等位基因Val158可優(yōu)先從父母傳遞給精神分裂癥患者同胞，但在該研究組隨后的擴大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛(wèi)生研究所胡憲章(2000)的報道中，高活性的Val158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂癥產(chǎn)生保護作用。來自Danicls(1996)的研究結果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實COMT與暴力行為相關聯(lián)(P=)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為，而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂癥患者的行為障礙。我國，由李濤等(2000)應用COMT位點上6個SNP標志，采用TDT分析方法，在198個中國精神分裂癥的核心家系中，論證了染色體22q11區(qū)精神分裂癥易感基因的存在?！　、诙喟桶忿D運體基因(dopamine transporter，DAT)，在其cDNA的3’端有一段40bp重復序列，這段可變串聯(lián)重復序列(VNTRs)可影響mRNA成分，導致對基因調控表達的影響。1994年李濤對中國人群中精神分裂癥與DAT1基因所進行關聯(lián)分析，獲缺乏關聯(lián)結果。其后林嗣萃等(2000)進一步將精神分裂癥分為陽性和陰性癥狀兩個亞型作關聯(lián)分析，支持李濤研究結果，均無遺傳關聯(lián)存在。迄今為止，國內(nèi)外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂癥的關聯(lián)?！　、鄱喟桶肥荏w基因：多巴胺受體可分為D1和D2兩個家族。D1家族包括D1和D5兩個亞型，可激活腺苷酸環(huán)化酶。D2家族包括DD3和D4 3個亞型，它們對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究，主要集中于D2受體家族?！　。篋2受體基因定位于11q2223，已發(fā)現(xiàn)多種的多態(tài)性存在，其中在3’端編碼區(qū)下游10kb處有一個Taq Ⅰ多態(tài)位點，形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等采用多位點連鎖分析法，對兩個高發(fā)精神分裂癥家系作研究，結果不支持D2受體與精神分裂癥間聯(lián)系。但是，此后發(fā)現(xiàn)D2受體Taq Ⅰ多態(tài)位點與精神分裂癥患者中遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia，TD)有關。Chon(1997)發(fā)現(xiàn)女性患者中TD與A1/A2呈負關聯(lián)，與A2/A2呈正關聯(lián)，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD?！　≡贒2受體基因啟動子區(qū)141位點上有一個胞嘧啶(C)的缺失/插入突變，即141 CIns/Del。1997年日本群體中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者141 C缺失的等位基因明顯低，則認為141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險因子。此后Gerome等(1999)在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關聯(lián)(P=)，但是日本群體關聯(lián)是141 CIns，而英國群體是141 Del。　?。海涞鞍桩a(chǎn)物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統(tǒng)。D3受體可能參與調節(jié)多巴胺能系統(tǒng)對思維和情緒的控制。D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現(xiàn)的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內(nèi)切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser9Gly多態(tài)性，此多態(tài)性可能與精神分裂癥的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發(fā)生TD的患者，提示該基因型個體存在TD發(fā)生的易感性。一項薈萃研究(1999)總結了既往24項獨立研究的結果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關聯(lián)。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態(tài)于精神分裂癥發(fā)生易感性及對氯氮平反應中的意義?！　。?，已發(fā)現(xiàn)10余種多態(tài)性，研究較多是第3外顯子48bp重復序列多態(tài)性，重復次數(shù)可以為2～10次，組成一個復等位共顯性位點。Sommer(1993)檢測115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復序列的多態(tài)性分布，與正常人相比，未能證實與某一個等位基因相關聯(lián)。Shaikh(1994)在假設精神分裂癥為隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關聯(lián)。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂癥患者，無論與D4受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態(tài)性均無關聯(lián)。同時專項分析86例妄想型精神分裂癥也無關聯(lián)。然而在人類個性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時分別發(fā)現(xiàn)人類的找新奇感(novelty seeking)的個性與多巴胺D4受體基因多態(tài)性顯著關聯(lián)。當48bp重復次數(shù)越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因(≥5重復序列)與找新奇感相關聯(lián)?！　。?。1994年發(fā)現(xiàn)DRD5基因上有一個微衛(wèi)星多態(tài)性，接著Williams(1997)作關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)該微衛(wèi)星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關聯(lián)。DRD1基因的5’非編碼區(qū)有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態(tài)性，但與精神分裂癥無關聯(lián)。1994年Cichon等報道DRD1的5’和3’非編碼區(qū)另有4個多態(tài)性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均與精神分裂癥無關聯(lián)。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態(tài)性，有2個等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比較148例精神分裂癥患者和148例對照者，均無差異。然后作者將精神分裂癥分為5個亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型)，發(fā)現(xiàn)混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯(lián)(P)?！　、?羥色胺能基因：精神分裂癥病因的另一種神經(jīng)生化假設是5HT系統(tǒng)異常。5HT受體可分為5HT1～5HT7等7種。又根據(jù)各亞型對激動劑和拮抗劑選擇性不同，再細分為14種，即5HT1分為5HT1a～5HT1F，5HT2分為5HT2a、5HT2b和5HT2c。　?。?HT2a受體主要分布于額葉皮質，該基因定位于13q1421區(qū)域。已發(fā)現(xiàn)多種多態(tài)性，其中第102位堿基T和C置換，即T102C為目前關聯(lián)分析中應用最多。早期工作(Arranz等，1995)表明5HT2a的T102C多態(tài)與精神分裂癥有關聯(lián)，而近期否定結果為多。Hawi(1997)分析愛爾蘭247例精神分裂癥與T102C多態(tài)無關，在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga(1997)在67個精神分裂癥核心家系中采用單體型關聯(lián)(HRR)分析，也不支持關聯(lián)。賀林等(1999)比較和合并中國(上海和成都)與蘇格蘭的精神分裂癥患者的T102C多態(tài)分析，共有567例患者和650名正常人，也未發(fā)現(xiàn)5HT2a關聯(lián)于精神分裂癥。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂癥中4種癥狀(躁狂、抑郁、妄想和混亂)與5HT2a的關系，也為陰性結果。國內(nèi)也有數(shù)篇報道，徐了、陳毅昌(1998)和丁勤等(1999)發(fā)現(xiàn)5HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于對照組，除其OR=(P)(P)外，其他均無差異(李勝等，1998)。　?。涸撌荏w基因定位于Xq24，主要與精神分裂癥治療有效藥物氯氮平有很強親和力。在其第2外顯子的第68位堿基上發(fā)生G和C的置換，形成Cys23 Ser多態(tài)性。Sodhi等(1995)未發(fā)現(xiàn)Cys23 Set多態(tài)與精神分裂癥相關聯(lián)，但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23(A2)的等位基因。若無Ser23等位基因的個體僅59%有良好療效反應?！　。涸谌四X尾狀核中表達最多，并定位于1P3536區(qū)域。在其第1外顯子267堿基外有一個堿基置換(C/T)，形成C267T多態(tài)性。Shinkai等(1999)沒有發(fā)現(xiàn)5HT6受體基因的C267T多態(tài)與精神分裂癥相關聯(lián)?！　、萜渌嘘P基因：　　(NT3)基因：神經(jīng)發(fā)育障礙也是精神分裂癥的神經(jīng)病理假設之一，20余種神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)生長起重要作用，NT3是其