【正文】 入生產(chǎn)，治療腦卒中的國家一類新藥丁本酞已經(jīng)上市。丁苯酞軟膠囊是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的、也是僅有的六個一類新藥之一，該產(chǎn)品技術(shù)水平在國際上處于領(lǐng)先地位，市場前境廣闊，經(jīng)濟效益好。公司目前儲備的產(chǎn)品包括布洛偽麻、布洛芬、水飛薊素、逍遙等軟膠囊及阿比多爾片劑等。 “十 五 ”期 間 還 將 計 劃 投 入 大 量 資 金 進 行 制 劑 技 術(shù) 開 發(fā) ， 努 力 建 成國 內(nèi) 劑 型 最 全 、 品 種 最 多 、 水 平 最 高 的 制 劑 產(chǎn) 品 生 產(chǎn) 中 心 。企業(yè)生產(chǎn)過程中十分重視環(huán)境保護，先后投入巨資對水氣聲污染源進行治理，收到了良好的效果。目前各類污染源均能達標排放。 工程分析 工程概況（1）項目名稱：**制藥集團有限公司鹽酸阿比朵爾制劑工程（2）建設(shè)單位：**制藥集團有限公司（3）建設(shè)性質(zhì)：新建（4）建設(shè)地點：位于河北省某經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)。開發(fā)區(qū)北起 307 國道，南到北席村南緣，東起塔元莊和西馬村西緣，西到小西帳村東緣，距市區(qū) 8km。本工程廠區(qū)西臨清源街，東、北、南三面貼臨開發(fā)區(qū)規(guī)劃道路（塔西大街、楊子路、海南路） 。廠區(qū)東西兩面隔路分別和北邑村和待建的美國萊普諾奶酪公司相望，南北兩面隔路分別為待出售地塊。本項目擬建在丁苯酞軟膠囊生產(chǎn)廠區(qū)的南側(cè)，該地域為石藥集團的預(yù)留廠區(qū)。（5）產(chǎn)品方案：鹽酸阿比朵爾，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.制劑劑型與規(guī)格：膠囊 ，含鹽酸阿比朵爾 100mg. 片劑 ，含鹽酸阿比朵爾 100mg.包裝形式：原料 25kg/袋 膠囊 12 粒/板*1 板/小盒*10 盒/包*20 中盒/ 箱 片劑 12 粒/板*1 板/小盒*10 盒/包*20 包/ 箱（6）生產(chǎn)規(guī)模原料藥鹽酸阿比朵爾：60t/a鹽酸阿比朵爾膠囊：3 億片/a鹽酸阿比朵爾片劑：3 億粒/a（7）項目投資： 萬元。（8）勞動定員及工作制度：項目總定員 105 人，年工作日 330 天，采用 4 班 3 運轉(zhuǎn)。（9）占地面積：40 畝。 原料藥生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點國外文獻報道的合成方法是用 5乙酰氧基1，2二甲基吲哚3羧酸乙酯為起始原料，經(jīng)溴化、取代反應(yīng)制得 6溴5羥基1 甲基2 苯硫甲基吲哚3羧酸乙酯，再與甲醛、二甲胺進行曼尼希反應(yīng)制得成品。本項目根據(jù)國內(nèi)原料情況，以乙酰乙酸乙酯為起始原料，與甲胺縮合制備 3甲氨基2丁烯酸乙酯，再和對苯醌環(huán)和，經(jīng)?；苽?5乙酰氧基1 ，2 二甲基吲哚 3羧酸乙酯。然后按上述方法制得成品。 3甲氨基2丁烯酸乙酯（1 ＃ 中間體）的制備在 50L 反應(yīng)釜中加入乙酰乙酸乙酯，攪拌下滴加 2530％甲胺水溶液，控制溫度在 3540℃。滴加完畢后，保持溫度反應(yīng) 1 小時。靜置分層，分出有機相，80℃進行濃鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.縮至無餾份，得淺黃色液體 1＃ 中間體，收率：%，釜殘去焚燒，在冷凝 1中間體的過程中有廢氣通過排氣筒排放。水相蒸餾回收甲胺，釜殘進廢水處理站，冷凝甲胺過程中由排氣筒向外排放廢氣。質(zhì)控標準為：含量 〉95% (GC 法，按面積歸一化法計算)，氣相色譜柱：OV17，汽化：220℃，柱溫：140℃，流動相：乙腈離子對緩沖液（30：70） （磷酸調(diào) PH=） 。其化學(xué)反應(yīng)（縮合反應(yīng)）如下：CH3 OO OCH3 CH3 ONHOCH3CH3CH3NH2生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點見圖 31。圖 31 1＃ 中間體生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點表 31 1＃ 中間體生產(chǎn)過程中污染物產(chǎn)生情況類別及序號污染源 序號 產(chǎn)生點位 主要污染物 產(chǎn)生量產(chǎn)生規(guī)律 去向 備注廢水 ▲ 1 水相蒸餾 甲胺、酯類 △ 1 冷凝 1＃ 中間體 △ 2 冷凝 甲胺 3m3/批 間斷水封槽 15 米高排氣筒排放固體廢物 ■ 1有機相蒸餾 危險廢物 1＃ 中間體生產(chǎn)物料平衡如下：▲ 1 △ 2乙酰乙酸乙酯甲胺水溶液去廢水處理站 廢氣排放廢氣排放 △ 13甲氨基2丁烯酸乙酯有機相冷凝蒸餾反應(yīng)釜冷凝 一甲胺回用釜殘去焚燒水相蒸餾■ 1單位：kg/批廢水 廢氣 固廢 水 ，一甲胺 1 △ 1 一甲胺 ，1 中間體 一甲胺 ，1 中間體 乙酰乙酸乙酯 △ 2 一甲胺 ，水 1 乙酰乙酸乙酯 產(chǎn)出 1中間體 一甲胺 投入 一甲胺 乙酰乙酸乙酯 42原料帶水 1中間體生產(chǎn)過程一甲胺 無組織排放有組織排放鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書. 1,2－二甲基5羥基吲哚3 羧酸乙酯（2 ＃ 中間體）的制備在 200L 反應(yīng)釜中，加入二氯乙烷及對苯醌，攪拌溶解后加熱至 60℃，停止加熱，滴入 3甲氨基 2丁烯酸乙酯，反應(yīng)放熱使水與二氯乙烷的共沸物蒸出，經(jīng)冷凝回收二氯乙烷，滴加完畢，繼續(xù)蒸餾反應(yīng) 1 小時，冷卻，離心分離。冷卻回收二氯乙烷的過程有廢氣排放，同時離心分離過程會產(chǎn)生噪聲。固體用 50％乙醇洗滌并在 60?C 真空干燥，得 2中間體，收率 %。干燥 2中間體的過程會產(chǎn)生廢氣，廢氣通過排氣管筒外排。洗滌固體后的洗滌廢液通過蒸餾回收乙醇，此過程中產(chǎn)生的廢氣通過排氣筒外排，釜殘去焚燒。質(zhì)控標準：含量 〉95% (HPLC 法，按面積歸一化法計算)，HPLC條件：檢測波長 260nm，色譜柱：C8 柱，流動相：甲醇 磷酸二氫銨緩沖液（7：3）pH=。其化學(xué)（環(huán)和反應(yīng)）反應(yīng)如下：CH3 ONHOCH3CH3OO NOHCH3COC2H5CH3CH2Cl2其生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點見圖 32。圖32 2＃ 中間體生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點表 32 2＃ 中間體生產(chǎn)過程中污染物產(chǎn)生情況類別及序號污染源 序號 產(chǎn)生點位 主要污染物 產(chǎn)生量產(chǎn)生規(guī)律 去向 備注△ 3 真空干燥 乙醇 10m3/批 間斷△ 4 冷凝 二氯乙烷 6m3/批 間斷廢氣△ 5 蒸餾 乙醇 水封槽 15 米高排氣筒排放■ 2廢氣排放回收二氯乙烷 釜殘去焚燒蒸餾 乙醇，回收真空干燥 2＃ 中間體乙醇 廢氣排放反應(yīng)釜1＃ 中間體二氯乙烷對苯醌冷凝離心分離固相洗滌☆ 1 △ 3△ 5△ 4鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.固體廢物 ■ 2 蒸餾 危險廢物 噪聲 ☆ 1 離心分離 dB(A) 7590 間斷2＃ 中間體生產(chǎn)物料平衡如下： 5乙酰氧基1,2二甲基吲哚3 羧酸乙酯（3 ＃ 中間體）的制備在 30L 反應(yīng)釜中，將 1,2－二甲基5羥基吲哚3 羧酸乙酯攪拌下加入到醋酐中，加熱回流 3 小時，然后降溫 90℃攪拌加入開水。物料轉(zhuǎn)移到結(jié)晶罐冷卻到 0℃，離心分離得固體，用乙醇淋洗，隨后進行真空干燥，得 3＃ 中間體，收率 %。在離心分離過程中產(chǎn)生噪聲，在干燥過程中有廢氣排放。離心分離后的洗滌廢液通過蒸餾過程回收乙醇，此過程中的廢氣由排氣筒外排，釜殘則去焚燒。質(zhì)控標準：含量 〉95% (HPLC 法，按面積歸一化法計算)，HPLC 條件：檢測波長 260nm，色譜柱：C8 柱。流動相：甲醇 磷酸二氫銨緩沖液（7：3）pH=。其化學(xué)反應(yīng)（?；磻?yīng)）如下：NOHCH3COC2H5CH3 (CH3CO)2O NCH3COCH3COC2H5CH3其生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點見圖 33。圖 33 3＃ 中間體生產(chǎn) 廢氣 固廢 △ 3 乙醇 ，△ 4 二氯乙烷 3 1中間體 ，對苯醌 △ 5 乙醇 乙醇 ，雜質(zhì)及副產(chǎn)物單位：kg/批產(chǎn)出 2中間體 二氯乙烷 324乙醇 46投入 1中間體 對苯醌 二氯乙烷 334乙醇 502中間體生產(chǎn)過程二氯乙烷 乙醇 無組織排放有組織排放乙醇回收釜殘去焚燒水醋酐2＃ 中間體 反應(yīng)釜 離心分離 干燥母液作副產(chǎn)品出售 洗滌廢液 蒸餾3＃ 中間體廢氣排放乙醇☆ 2 △ 6△ 7■ 3鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.工藝流程及排污節(jié)點表 33 3＃ 中間體生產(chǎn)過程中污染物產(chǎn)生情況類別及序號污染源 序號 產(chǎn)生點位 主要污染物 產(chǎn)生量產(chǎn)生規(guī)律 去向 備注△ 6 干燥 乙醇 20m3/批 間斷廢氣△ 7 蒸餾 乙醇 水封槽 15 米高排氣筒排放固體廢物 ■ 3 蒸餾 危險廢物 焚燒站噪聲 ☆ 2 離心分離 dB(A) 7590 間斷副 產(chǎn) 品 離心分離 30%醋酸 3＃ 中間體生產(chǎn)物料平衡如下：.4 5乙酰氧基6 溴2溴甲基1 甲基吲哚3羧酸乙酯(4 ＃ 中間體)制備在 200L 反應(yīng)釜中，將 5乙酰氧基1,2 二甲基吲哚3羧酸乙酯加入到三氯甲烷中，加熱至回流，滴加溴素保持回流，加完溴素繼續(xù)回流 2 小時。冷卻、離心分離，固體用乙醇洗滌，離心分離，固體在 60℃真空干燥，得 4＃ 中間體，收率 ％。離心分離過程中產(chǎn)生噪聲，干燥過程產(chǎn)生的廢氣經(jīng)排氣筒排放。離心分離后的母液和洗滌廢液通過蒸餾過程分別回收三氯乙烷和乙醇，兩過程中產(chǎn)生的廢氣均由排氣筒外排，釜殘去焚燒。質(zhì)控標準：含量 〉95% (HPLC 法，按面積歸一化法計算 )，HPLC 條件：檢測波長 260nm，色譜柱：C8 柱，流動相：甲醇 磷酸二氫銨緩沖液（7：3）pH=。其化學(xué)反應(yīng)（溴化反應(yīng) ）如下：單位：kg/批產(chǎn)出 3中間體 30%醋酸 （含 1中間體 ，副反應(yīng)產(chǎn)物 11）乙醇 27投入 2中間體 醋酸酐 49水 145乙醇 303中間體生產(chǎn)過程乙醇 醋酸 無組織排放有組織排放 廢氣 固廢 △ 6 乙醇 1，△ 7 乙醇 雜質(zhì)及反應(yīng)副產(chǎn)物 ，2 中間體 ，水 3 鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.NCH3COCH3COC2H5CH3 Br2 NCH3CO CH3COC2H5CH2BrBrCl4其生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點見圖 34。圖 34 4＃ 中間體生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點表 34 4＃ 中間體生產(chǎn)過程中污染物產(chǎn)生情況類別及序號污染源 序號 產(chǎn)生點位 主要污染物 產(chǎn)生量產(chǎn)生規(guī)律 去向 備注△ 8 干燥 乙醇 20m3/批 間斷△ 9 蒸餾 乙醇 3m3/批 間斷廢氣△ 10 蒸餾 三氯乙烷 10m3/批 間斷水封槽 15 米高排氣筒排放■ 4 蒸餾 危險廢物 物 ■ 5 蒸餾 危險廢物 3kg/批 間斷 焚燒站噪聲 ☆ 3 離心分離 dB(A) 7590 間斷4＃ 中間體生產(chǎn)物料平衡如下： 6☆ 3△ 9■ 5■ 4△ 10△ 8蒸餾溴素釜殘焚燒反應(yīng)釜干燥離心分離洗滌廢液蒸餾 母液4＃ 中間體乙醇回收乙醇3＃ 中間體三氯甲烷 廢氣排放廢氣排放三氯甲烷回收單位：kg/批產(chǎn)出 4中間體 三氯甲烷 515乙醇 27投入 3中間體 溴素 三氯甲烷 530乙醇 30三氯甲烷 3乙醇 4中間體生產(chǎn)過程無組織排放有組織排放 廢氣 固廢 △ 8 乙醇 1，△ 9 乙醇 ■ 4 三氯甲烷 8，有機溴化物及雜質(zhì)△ 10 三氯甲烷 4 ■ 5 有機溴化物及雜質(zhì) 3鹽酸阿比朵爾原料及制劑產(chǎn)業(yè)化工程項目環(huán)境影響報告書.溴5羥基1甲基2苯硫甲基吲哚3羧酸乙酯(5 ＃ 中間體)制備在 200L 反應(yīng)釜中加入甲醇，攪拌加入氫氧化鉀，冷卻至 20℃加入苯硫酚及 5乙酰氧基6溴2溴甲基1甲基吲哚3羧酸乙酯，攪拌室溫反應(yīng) 5 小時，離心分離，固體先用稀醋酸（20：80）洗滌，再用水洗滌，洗滌廢液與分離母液一同作為廢水去廢水處理站。然后，固體再用甲醇洗滌，洗滌液通過蒸餾回收甲醇。洗凈的固體于 60℃真空干燥，得 5＃ 中間體，收率 %。離心分離過程中產(chǎn)生噪聲。在干燥 5中間體的過程中產(chǎn)生的廢氣通過排氣筒排放。甲醇回收過程中產(chǎn)生的廢氣由排氣筒排放，釜殘去焚燒。質(zhì)控標準：含量 〉95% (HPLC 法，按面積歸一化法計算 )，HPLC 條件：檢測波長 260nm，色譜柱：C8 柱，流動相：甲醇磷酸二氫銨緩沖液（ 7：3）pH=2. 5。其化學(xué)反