【正文】 收無抑制作用； 可降膽固醇 、 游離脂肪酸 、 脂蛋白膽固醇的濃度； 增加脂肪 、 水 、 氮 、 鐵 、 鉻從糞便中排泄 ， 但不增加鈣 、 鎂 、 磷 、 鋅 、 銅的排泄；可影響維生素 A的吸收； 可單獨使用，也可與磺脲類、雙胍類（ 格華止 ）、胰島 素等合用； 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 α 葡萄糖苷酶抑制劑 的特點和益處 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 餐后高血糖的作用： ? 加重胰島素抵抗和胰島 ?細胞 分泌缺陷 ? 直接損害終末器官，導致急、慢性并發(fā)癥 ? 2型糖尿病起病、進展和惡化的重要驅(qū)動力 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 進 餐 時間 正常 2型 糖尿病 2型糖尿病患者胰島素 分泌第一時相消失 餐后高血糖加重胰島素分泌缺陷 是疾病進展的重要原因 血漿胰島素 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 餐后高血糖 急性毒性作用 慢性毒性作用 糖尿病并發(fā)癥 延緩胰島功能衰竭 改善胰島素抵抗 急性高峰 甲基 己二醛等糖化產(chǎn)物 持續(xù)升高 HbA1c 終末器官損害 Adapted from S. Del Prato 餐后高血糖直接損害終末器官 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 心血管并發(fā)癥發(fā)病率只與餐后血糖高度相關(guān) 250 200 150 100 50 0 心肌梗塞發(fā)病率 ( ) 死亡率 ( ) *p 好 一般 差 千分率 餐后血糖 Hanefeld al. Multiintervention trial in newly diagnosed NIDDM. Diabetic Medicine 1991, 14: 308317 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 餐后血糖與動脈粥樣硬化的關(guān)系更密切 TemelkovaKurktschiev ., et plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or Care 2022, 23: 18301834 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 降低餐后血糖可預(yù)防糖尿病患者發(fā)生猝死 餐后 2小時血糖降低 2 mmol/l 可預(yù)防患者發(fā)生猝死 餐后血糖 mmol/l 的糖尿病患者， % 死亡可預(yù)防 餐后血糖 mmol/l 的 IGT患者， %死亡可預(yù)防 Glucose tolerance and mortality: parison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria .Lancet 1999:354:617621 死亡預(yù)防比例 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 阿卡波糖 : 延緩碳水化合物的吸收 3 2 1 0 消化 /吸收 十二指腸 空 腸 回 腸 加用 阿卡波糖 后 未用 阿卡波糖 ~30cm ~120cm ~130cm Clisold S. Drugs 1988。35:214243 Ruppin H et al. Gastroenterology 1988。95:9399 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 餐后血糖 阿卡波糖 磺酰脲類 格華止 肝糖產(chǎn)生 外周組織的利用 腸道對葡萄糖吸收 胰島素分泌 阿卡波糖 ： 降低餐后血糖獨具優(yōu)勢 Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999。57(1):1929 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 * * * HbA1c (%) 28周 治療前 HbA1 c水平越高， 阿卡波糖 治療后 HbA1 c的下降幅度越大 * * P Baron A, Neumann Therapeutics 1997。19(2):28295 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 阿卡波糖 ： 有效改善胰島素敏感性 0123 敏感性指數(shù) 阿卡波糖 安慰劑 治療前 治療后 治療前 治療后 * P Laube et al, Diabetology 1997。 40,Suppl. 1, A 321 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 第四類 其他新型口服藥 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 GLP1和 GIP 是兩類主要的腸促胰素 Drucker DJ. Diabetes Care 2022。26:29292940. GLP1 GIP 主要合成部位 L 細胞 (回腸和結(jié)腸 ) K 細胞 (十二指腸和空腸 ) 在 2型糖尿病患者中分泌 是 否 餐后胰高糖素分泌 是 否 食物攝入 是 否 延緩胃排空 是 否 促進 β 細胞增殖 是 是 促進胰島素生物合成 是 是 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 GLP1在體內(nèi)快速降解 1. Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993。 2. Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 1 2 3 30 GLP1 DesHAGLP1 (失活 ) GLP1被 二肽基肽酶 4（ DPP4）降解失活 半衰期 12分鐘 1 2 3 30 DPP4 ? 提高 GLP1作用的治療方法 : ? 模擬 GLP1作用的藥物 (腸促胰素類似物 ) ? 延長內(nèi)源性活性 GLP1的藥物（ DPP4 抑制劑 ） 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 DPPIV 抑制劑 ? 西格列汀、 ? 沙格列汀、 ? 維格列汀 、 ? 利格列汀、 ? 阿格列汀、 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 長效 GLP1類似物 NN2211 ? 天然 GLP1 半衰期很短，靜滴后2分鐘降解 ? 天然 GLP1與 白蛋白 結(jié)合后半衰期明顯延長 類似物 0 24 48 72110100100010000 ( 3 )( 5 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 )GL P 1T i m e ( h o u r s )Concentration (pmol/l)Diabetes 48 (1): A202, 1999 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 NN2211的特點： ? 單劑皮下注射可以恢復 2型糖尿病患者的胰島細胞對生理性葡萄糖刺激的敏感性 ? 每天注射 1次 NN2211，可以顯著降低 24小時血糖水平，改善 B細胞功能，抑制胰高糖素生成，顯著抑制空腹糖原分解，降低空腹內(nèi)源性葡萄糖（ EGR）產(chǎn)生 ? NN2211治療并不影響低血糖時的胰高糖素分泌，除了生長激素反應(yīng)降低以外不影響機體對低血糖的激素對抗調(diào)節(jié) Antem, et al. 486P, 63rd ADA Kristine B, et al. 498P, 63rd ADA 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 長效 GLP1類似物 Exendin4 ? 艾桑丁 (Exendin)－ 4是蜥蜴唾液中的一種毒素，結(jié)構(gòu)與 GLP1類似 ? 2型糖尿病患者每天注射兩次治療 20周 – HbA1c顯著降低， 54％的患者達到了 7％的控制標準 –空腹血糖和體重降低 –不良反應(yīng)：輕到中度的惡心 Terri H, et al. 560P, 63rd ADA 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 PPARγ的部分激動劑 Balaglitazone ? 人體研究： Balaglitazone可 降低 FPG, HbA1c, VLDL, FFA 和 TG， 升高 HDL， 并且呈量效關(guān)系 ? 動物實驗： Balaglitazone降低血糖的效果優(yōu)于羅格列酮，對血容量和心臟重量的影響小于羅格列酮 P530, 63rd ADA 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 β 細胞休息劑 ? NN414： 胰島細胞特異的鉀通道開放劑 ，可以抑制胰島素的分泌，降低胰島細胞的負荷使其 “ 休息 ” ，減少凋亡。 新發(fā)病的 1型糖尿病可以使用該藥挽救殘存的 B細胞。 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 4 腎臟 SGTL2抑制劑 ? 分布在腎臟近曲小管的葡萄糖轉(zhuǎn)運體、 ? 回吸收 99%的葡萄糖 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 其他： a: 長效 二肽酶 DPP IV抑制劑 LAF237 降低血糖 b: 醛糖還原酶抑制劑 Fidarestat、 Topiramate 治療糖尿病多神經(jīng)病變 c: PKCβ抑制劑 Ruboxistaurin 治療糖尿病視網(wǎng)膜病變 等等 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 2型糖尿病的治療目標 短期目標 控制代謝紊亂，從而控制癥狀 長期目標 防止或延緩慢性合并癥的發(fā)生 提高生活質(zhì)量 延長壽命 （保證兒童及青少年患者正常生長發(fā)育） 格 華 止 GLUCOPHAGE 鹽 酸二甲雙胍 謝 謝 ！