【正文】 進(jìn)行到最重要的一步：制定一個最合適的試驗設(shè)計去回答這個問題。 針對問題我們主要有三類設(shè)計方式。第一個類型是描述性試驗。這類試驗主要是形成假設(shè)。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗，借此我們試圖建立原因和結(jié)果之間的聯(lián)系。第三類，這也許是我們將花費時間最多的一種類型，是實驗性試驗，我們將通過它證明有效性和安全性。 這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學(xué)性試驗，觀察性試驗和實驗性試驗。這是根據(jù)研究者在試驗中采取的行動劃分的。我們或者觀察自然狀態(tài)以發(fā)現(xiàn)一些聯(lián)系，或?qū)Πl(fā)生的事情進(jìn)行描述，或者采取干預(yù)行動，這種情況我們稱為實驗性研究。觀察性試驗又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。 描述性試驗。例如：病例報告，系列病例報告，橫斷面研究，調(diào)查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這種類型的研究的重要性在于，我們對人類疾病認(rèn)識的大部分信息來源于此。 分析或解釋性試驗。 基于生物統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用，我們可以在危險因子和疾病的關(guān)系上找到答案。它們可以是病例對照研究，隊列研究，或者是自然性實驗。 最后，實驗性試驗。期間，研究者主動干預(yù)試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗也可分成兩大組，即臨床試驗和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡要討論它們在方法學(xué)上的優(yōu)劣。 描述性試驗對形成假設(shè)很有用處。它們不會給你肯定的答案，但它們簡單易行，費用低，基本上能夠提供關(guān)于人類疾病特征、醫(yī)師的個人經(jīng)驗、無法解釋的現(xiàn)象以及創(chuàng)新的治療方法等的大部分信息。這些試驗不能用來建立因果關(guān)系；然而，我們所擁有的大部分有關(guān)人類疾病的信息都來自該類試驗。 最常見的描述性試驗的類型在幻燈片中說明。 病例報告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個很好的例子，自有關(guān)AIDS的第一份報告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報告通常來自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進(jìn)行人群研究和調(diào)查研究。 我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點的信息。 分析性試驗是不同的情況。在這些試驗中，我們采用科學(xué)方法和統(tǒng)計學(xué)方法去尋找不同疾病的病因，病原學(xué)，預(yù)后，更好的診斷方法或試驗性的治療。此時，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊列研究。Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險因子下的群體，使用統(tǒng)計學(xué)方法以建立可能的因果聯(lián)系。 病例對照研究,作為分析性試驗的一部分，是從疾病出發(fā)來看危險因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險因子。 它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險因子。對照組和研究組來自同一人群，我們試圖確定這兩組人中有或無危險因子。這種聯(lián)系由統(tǒng)計學(xué)中比數(shù)比（OR) 決定。如果比數(shù)比大于1，我們可肯定有聯(lián)系。如果比數(shù)比小于1，則沒有這種聯(lián)系。 病例對照研究的優(yōu)點是什么?這類研究是有效率的,它們用一相對容易的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發(fā)生的疾病。病例對照研究沒有隊列研究存在的問題，因為它不必等待數(shù)年才能得到答案。答案可以很快被發(fā)現(xiàn)。它對研究少見疾病特別有用, 尤其是對建立有關(guān)問題起因的假設(shè)。這類研究花費少，但是它們有一些缺點(劣勢)。首先，有時很難保證在病例和對照之間有可比性。 因為是回顧性觀察 , 所以有時在的確保兩個組暴露的可比性上出現(xiàn)困難?？赡苄枰鄠€對照人群來驗證觀察結(jié)果是該研究的另外一個問題。 在隊列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險因子出發(fā)到疾病。我們選擇一個暴露在危險因子中的人群，然后跟蹤這個人群（前瞻性）, 有時需數(shù)年。在最后，我們評估結(jié)果。我們試著去確定是否那些暴露于危險因子中的人群比未被暴露人群有更高的發(fā)病率。時常是研究開始數(shù)年才能得到結(jié)果。這些試驗較病例對照研究花費高。在這個試驗類型中聯(lián)系由統(tǒng)計關(guān)系中的相對危險決定。正如病例對照研究一樣，在隊列研究中，如果有肯定的聯(lián)系，相對危險度必定大于1。隊列研究有它們的優(yōu)點。因為群體從開始就被跟蹤, 所以暴露的數(shù)據(jù)能更容易獲得。研究將會顯示誰被暴露和誰沒有。 隊列研究較病例對照研究更充分,雖然他們也有一些缺點(劣勢)。首先，在選擇隊列方面可能有選擇偏倚。隊列研究的另一主要問題是失訪的重要影響。因為許多受試者在隊列研究中失防。它還有一個問題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險因子下?；蛟谘芯砍跗谖幢┞对谖ｋU因子下的人在研究期間暴露于危險因子中。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)或方法方面的改變也可以導(dǎo)致監(jiān)測偏倚。因為科學(xué)的進(jìn)步，我們可能有一個新的檢驗來診斷在隊列研究期間出現(xiàn)的疾病，由此可能完全改變我們在研究中使用的入選或排除受試者的標(biāo)準(zhǔn)。這類研究最重要的問題是它們需要數(shù)年才能完成。相比于病例對照研究它們通常很昂貴。 這張幻燈片比較了病例對照研究和隊列研究。病例對照研究是回顧性的，而隊列研究是前瞻的。所用的判定指標(biāo)在病例對照研究中是比數(shù)比（OR)，而在隊列研究中是相對風(fēng)險度。病例對照研究花費較低，隊列研究花費較高。病例對照研究所需樣本較少，隊列研究所需樣本較大。最后，病例對照研究是從效果到起因，而隊列研究是從起因到效果。 橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強(qiáng)。在這個類型的研究中，我們注重現(xiàn)在。我們不前瞻或回顧。建立一個暴露于特定的危險因子中的總體,而且根據(jù)結(jié)果的有無對人群進(jìn)行分類,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標(biāo)可包括決定這二組中存在什么危險因子。這類研究時常繼之以另一個病例對照研究,因此它們通常被視為病例對照研究的種源研究, 在病例對照研究的基礎(chǔ)上我們就能根據(jù)統(tǒng)計分析而試圖定是否危險因子和疾病之間有聯(lián)系。 橫斷面研究的優(yōu)勢:它們有效率；所有的信息可以馬上收集到。你不須為一個回應(yīng)等候數(shù)年。橫斷面研究可以在不同時間點上被重復(fù), 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點。 橫斷面研究也有一些缺點: 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎?真的隨機(jī)嗎? 受試者的回應(yīng)也是一個問題。如果受試者沒有充分的回應(yīng),可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會破壞在一個人群中決定特殊問題出現(xiàn)或缺失的研究的設(shè)計和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應(yīng)率。在這些研究類型中不總是能確定時間次序關(guān)系。是否暴露發(fā)生在問題出現(xiàn)以前還是以后總是有爭議的。這是個在這些研究類型中未能處理的問題。 我們將在這兒結(jié)束。下面將討論實驗性研究。在這類研究中，研究者將對受試者進(jìn)行主動性干預(yù)以解釋未解決的問題。 臨床試驗設(shè)計 （2） 上一節(jié)，我們討論了觀察性試驗，在這些試驗中，研究人員充當(dāng)了一個被動的角色：觀察發(fā)生的現(xiàn)象并努力理解這些現(xiàn)象的本質(zhì)。本節(jié)我們將討論實驗性研究，研究中研究人員要主動對受試者進(jìn)行干預(yù)并且測定其效果。實驗性試驗是評價新治療方法之有效性的最有力的工具。它們通過測定試驗組和對照組的有效性來比較疾病的后果、病因及病原。 隨機(jī)雙盲對照臨床試驗是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。這類試驗對上個世紀(jì)的科學(xué)有重要影響。在醫(yī)學(xué)上通過應(yīng)用科學(xué)的方法，我們已從以判斷為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)發(fā)展到循證醫(yī)學(xué)。第一個嘗試進(jìn)行的臨床試驗是在1747年,由一名英國海軍軍醫(yī),James Lindt博士進(jìn)行。他發(fā)現(xiàn)一些水手得了壞血病，想找到一個好的治療方法。他挑選了12個水手并將他們分成6個組。他對不同的組采用不同的治療方法；一些人接受海水治療；一些人用酒精；還有一些用檸檬汁。研究結(jié)果是服用檸檬汁的水手不得壞血病。然而，Lindt得出的結(jié)論卻是治療壞血病的方法是新鮮的空氣。你可能奇怪他得出的結(jié)論為什么不是水果預(yù)防壞血病。原因是那時候的醫(yī)學(xué)是以判斷為基礎(chǔ)而且普遍的看法是新鮮空氣是壞血病的治療方法。這使我們了解了那時科學(xué)方法怎樣的不受重視。 1931年，Amberson發(fā)表了第一個隨機(jī)化試驗比較了安慰劑與sanocrisina治療肺結(jié)核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英國文獻(xiàn)中發(fā)表了被認(rèn)為是第一個現(xiàn)代臨床試驗。試驗中他比較了鏈霉素與安慰劑對肺結(jié)核的治療。五年后在美國，Robert Austrian發(fā)表了美國第一個臨床試驗文獻(xiàn)。該試驗描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的療效。 我們?nèi)绾螌εR床試驗進(jìn)行分類？我們可以依照不同的特性、參加研究的中心的數(shù)量、對照組、是否隨機(jī)、是否盲法或形式對它們分類。如果試驗依照參加中心被分類，試驗可以是單中心研究或是多中心研究。還有醫(yī)學(xué)其他的標(biāo)準(zhǔn)，例如本國研究或國際研究。 如何選擇對照組? 可以不選擇對照組，那么就是非對照性研究。可以采用歷史對照,選擇相同疾病的受試者，把過去治療過的患者與現(xiàn)在正接受治療的受試者比較作為歷史對照。許多人認(rèn)為使用歷史對照這個設(shè)計就像沒有對照。 為什么會這樣? 歷史對照很難評估,或很難與目前的受試者進(jìn)行比較。它要求我們假定受試者使用的是同一診斷標(biāo)準(zhǔn)或按同樣的標(biāo)準(zhǔn)接受治療。因此很難確保二組之間的可比性。同期對照是對照組的最常用的形式,用這種形式比較兩個組，對它們同時進(jìn)行治療，可以保證兩組接受治療的標(biāo)準(zhǔn)相同。也可采用自身對照，在這種對照中每個受試者作為他或她自己的對照。顯然，這是一個需要一些特殊條件才可采用的形式。 隨機(jī)化。我們?nèi)绾螌⑹茉囌叻峙涞讲煌脑囼灲M中? 非隨機(jī)化的試驗是可能的。在這種情況下，由研究者決定受試者將接受哪一種治療。受試者可以依照研究者的決定被分配在A或B治療組?？梢杂靡粋€簡單的隨機(jī)化方法。例如投擲硬幣或用一個統(tǒng)計圖表決定某一受試者接受哪一種治療。在一個平衡或分層的隨機(jī)化中，參與研究的不同中心里不同的治療組的分布均是平衡的。在一個集中的隨機(jī)化試驗中, 進(jìn)入全球的任何一個中心的每個新的受試者依照單一的標(biāo)準(zhǔn)或統(tǒng)計圖表被分配。 設(shè)盲的方法是臨床試驗分類的另一個重要指標(biāo)。我們可以進(jìn)行開放的或非盲臨床研究，在一些情況下這可能是必須的。例如, 對一個外科手術(shù)設(shè)盲是很困難的；受試者或接受手術(shù)或不接受。我們可使用單盲，既受試者不知道他或她正在接受的是何種治療，但是研究者確實知道正在給予哪一種治療。我們可使用雙盲，即受試者或研究者都不知道采用的是哪知治療方法。 我們甚至可以使用雙盲雙模擬設(shè)計。當(dāng)各治療組使用不同形式的藥物時，雙盲雙模擬設(shè)計是一個很有用的設(shè)盲方法。如果其中一組接受靜脈藥物，而另一組接受口服藥物,則開使用靜脈安慰劑或口服安慰劑維護(hù)盲法。兩組病人都接受兩種藥物,一個以靜脈形式一個以口服形式, 但此時其中一個是活性藥物另一是安慰劑。 試驗的形式將是我們在這里討論的最后一個話題。兩組同時接受治療的是平行組研究。試驗也可采用用交叉設(shè)計、析因設(shè)計或方差分析的方法進(jìn)行設(shè)計。 讓我們從平行組試驗開始。在這種情況下，依照一些選入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇受試人群。然后, 受試者被隨機(jī)分到兩個研究小組中 ，治療組A或治療組 B中的一個。然后比較二個組的結(jié)果。另外，二個治療方法的療效可用交叉設(shè)計進(jìn)行比較, 我們選擇受試人群，分配他們到不同治療組，組A或組B。當(dāng)兩組治療一段時間后, 受試者進(jìn)入一個清洗期，然后用藥反過來。 接受B治療的組將接受A治療反之亦然。在這種形式中，每個受試者成為他或她自身的對照。這個方法提供了最好的對照，也就是說每個受試者將會是其自己的對照。然而，這種設(shè)計有它的局限性。它不能夠用在急性疾病中，而只能被用在慢性的穩(wěn)定的疾病中，以確保該病在短時間內(nèi)不會改變,例如在接受組A和組B治療的這段時間內(nèi)。 在析因設(shè)計中，有數(shù)個組，其中的一個組是聯(lián)合治療。例如，第一和第二組可是治療A和治療B,第三組是A+B， 第四組是安慰劑。這使我們能夠評價不同治療間的協(xié)同作用。 我想用幾分鐘講講meta 分析。Meta分析已經(jīng)非常流行，因為通過利用臨床試驗庫它增強(qiáng)了統(tǒng)計的效能。Meta分析融合了數(shù)個臨床試驗的結(jié)果并且對參加試驗的所有受試者進(jìn)行分析。從統(tǒng)計的角度來看，Meta分析非常好，因為樣本的大小和統(tǒng)計效能都增加。但是，必須指出這種方法存在一些缺點。首先，很難確保Meta分析中不同時期所有試驗組都采用了相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且也很難確保各個試驗組都使用了同一標(biāo)準(zhǔn)的治療。醫(yī)學(xué)在變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)也在改變，因而使所要分析的不同試驗組很難具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚。我們總想報道陽性的結(jié)果，總想報道成功的研究，陰性結(jié)果常常得不到不報道或很少有報道。所以，如果對某種疾病已發(fā)表的試驗進(jìn)行Meta分析，可能我們就只分析了成功的研究，而這些試驗并不能完全代表擬研究的人群的整體。 這張幻燈片展示了從描述性試驗到分析性試驗到實驗性試驗的試驗效能。從排列中可看出，描述性試驗是最基本的。它們提供給我們很多新疾病的信息。它們很重要因為它們產(chǎn)生了假設(shè)，但不證明任何事。位于第二層的分析性試驗告訴我們危險因素和疾病之間的聯(lián)系。這是一個非常有效的統(tǒng)計工具，用于證明危險因素和疾病之間的關(guān)系。最后是實驗性試驗，它位于金字塔的頂端，是我們所擁有的效能最大的設(shè)計。 總之,20世紀(jì)發(fā)生了巨大改變。我們從以判斷為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)為循證醫(yī)學(xué)。 為了做到這一點，我們運用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。我們使用不同的科學(xué)試驗解決不同的問題。描述性試驗主要產(chǎn)生假設(shè), 分析性試驗試圖證明危險因子和疾病之間的聯(lián)系, 實驗性試驗是采用主動的干預(yù)方法, 它是我們證明療效的最有力的工具。 謝謝你們的參與。 第八講 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的基本概念Dr. Alan Moses 我是Alan Moses博士, 是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級副院長和首席醫(yī)生。在這部分講座中，我們將學(xué)習(xí)應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的基本概念。我們首先回顧在臨床研究中統(tǒng)計學(xué)的作用。然后學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)的基本概念及常用統(tǒng)計學(xué)檢驗。最后我們將討論一些所謂的“數(shù)據(jù)分析中的搗蛋鬼”。 臨床研究中統(tǒng)計學(xué)的作用是什么？我們所做的就是區(qū)分事實和偶然性。我們需要比較組間差異,并檢驗干預(yù)的效應(yīng)。 那么，臨床研究中生物統(tǒng)計學(xué)家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數(shù)據(jù)并知道如何設(shè)計試驗及進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，但通常我們需要依靠生物統(tǒng)計學(xué)家的專業(yè)知識來選擇適當(dāng)?shù)脑囼炘O(shè)計和計算適合的樣本量。我們都應(yīng)認(rèn)識到樣本量是由對