【正文】 程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”　　潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個階段內的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區(qū)微生物污染超出可接受范圍。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應依據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測結果分析。企業(yè)應當按照操作規(guī)程定期對潔凈區(qū)環(huán)境進行監(jiān)測，并及時進行監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的。企業(yè)應當通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進行評價?！　∪绻略黾酉緞┬枰_定更換周期時，應當進行驗證。驗證時應根據(jù)毒劑的特性、使用的目的等進行綜合考慮，例如無菌制劑企業(yè)，可通過對環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進而通過監(jiān)測消毒后環(huán)境微生物情況來確認消毒效果。企業(yè)還可以通過對環(huán)境監(jiān)測時所發(fā)現(xiàn)的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性?！　。何夜緷崈魪S房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平?！　∑髽I(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧?！　∵x擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。　?。核幤稧MP要求經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設備結構變化或其他？再確認應當做哪些內容，需要從設計確認開始，乃至IQ、OQ、PQ重新進行一遍嗎？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第八十一條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。其目的是使設備應能持續(xù)滿足標準，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)運行處于持續(xù)的驗證狀態(tài)?！　≡O備維修中哪些是重大維修，再確認需要確認到何種程度，企業(yè)均需經(jīng)過風險評估來確認。風險評估的出發(fā)點就是設備的改造和維修對原有的設備性能確認結果的影響程度。例如，某些改造涉及設備結構變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質量，則需要進行設計確認，并要針對性地進行IQ、OQ、PQ，必要時還要進行相應的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關鍵性的零部件更換（相同結構和功能），則一般不需要進行DQ，但要對新安裝的部件能否達到預定的功能進行評價，根據(jù)評價結果確定是否進行相應的IQ、OQ、PQ?！　】傊?，設備經(jīng)歷改造或重大維修后的再確認的深度和和廣度，需要根據(jù)設備對產(chǎn)品的質量帶來的影響而決定，企業(yè)應針對設備能否持續(xù)滿足標準，是否能保證生產(chǎn)運行的持續(xù)驗證狀態(tài)進行評價，最終決定再確認的情形。新修訂藥品GMP實施解答（十四）：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調加大通風干燥方式是否符合此要求？　　答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產(chǎn)設備是否清洗完畢后必須立即烘干，應當采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定?！　∑髽I(yè)可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長，企業(yè)應當證明此保存時間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設計過程中應當考慮經(jīng)濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產(chǎn)生二次污染。　?。夯炇业膬x器維修后是否要進行重新確認或驗證？如HPLC更換氘燈或換電路板、修理進樣器后，必須進行IQ\OQ\PQ嗎？還是重新進行校準就可以了？　　答：分析用的檢驗儀器也屬于藥品GMP所要求確認的范圍，其維修后是否需要重新確認或驗證、需要確認到何種程度，需經(jīng)過風險評估來確認。風險評估的出發(fā)點就是檢驗儀器維修對原有的檢驗儀器性能確認結果的影響程度。　　如果維修涉及到影響儀器檢測的準確度和精密度，一般均須重新確認，甚至需要進行全面的IQ\OQ\PQ。但是，很多時候，可能僅需進行PQ，甚至還可能僅僅是進行重新校準就足夠了，這需要企業(yè)根據(jù)儀器對檢測結果的影響程度而決定。企業(yè)應針對檢驗儀器能否持續(xù)滿足標準，是否能保證檢驗結果準確性和穩(wěn)定性而進行評價，最終決定再確認的情形?！　。鹤詣踊螂娮釉O備的校準和檢查，在實際情況中會遇到一些不好拆裝的設備或儀器，比如由PLC控制的溫度，或由一些溫度模塊控制的，這一類可否用其它的比對法來進行校準或檢查？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》中規(guī)定了校準的定義：在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。　　藥品GMP對校準過程中使用計量標準器具提出了要求，要求其應當進行校準，且應當符合國家有關規(guī)定。而對如何校準，是否必須采用法定的檢定規(guī)程則沒有明確規(guī)定，只是要求應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期進行校準和檢查?！　⌒实哪康氖谴_保生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器的示值準確性。如果企業(yè)采用其他的科學比對方法能夠達到這一目的，也是允許的。一旦采取這種方式，企業(yè)應當將所采取的方法規(guī)范化，使其能有效判定或控制校準結果的有效性?！　。何夜緶蕚渥约簩υ|進行定期監(jiān)測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百條規(guī)定：應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄?！　υ|定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質量。毋容置疑，企業(yè)使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水，都應定期監(jiān)測。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關標準（應當在廠房設施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質量進而指導純化水制備的設計）?！　⊥瑯釉?，企業(yè)使用城市市政供水也應定期進行檢測，從而及時發(fā)現(xiàn)原水水質的變化而采取應對措施，能夠降低純化水的質量風險。　?。杭兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。　　純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限?！　∑髽I(yè)可以根據(jù)自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。新修訂藥品GMP實施解答（十五）　 15．：我公司注射劑的洗烘灌聯(lián)動線中隧道烘箱的高效過濾器因沒有預留驗證口，導致無法進行PAO（氣溶膠）檢測，是否有其他方法進行檢測，使隧道烘箱能符合GMP的要求？　　答：藥品生產(chǎn)企業(yè)是高效過濾器的使用者，在安裝之后應進行檢漏測試。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發(fā)現(xiàn)高效過濾器本身及安裝中存在的缺陷?！　z漏測試有多種方法，但無論哪種方法，均須使高效過濾器的上游形成固定濃度的氣溶膠或顆粒，然后在下游監(jiān)測顆粒的濃度，以測試是否泄漏。企業(yè)可參照《高效空氣過濾器》（GB/T135542008）的要求，進行檢漏的測試?！　?5．：我公司有些異型片或丸不適宜自動機器裝瓶，采用手工裝瓶是否允許？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第三十七條規(guī)定：“操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。”該要求并非強制要求必須采用自動包裝，而是考慮了操作人員裸手接觸藥品所可能產(chǎn)生的污染。企業(yè)應針對采用手工包裝的方式，采取各種防止污染、交叉污染、混淆和差錯的有效措施，并將污染、交叉污染、混淆和差錯的風險降低至可接受的水平?！　?5．：我們公司有一老注射液車間準備進行改造，能否用一臺空調系統(tǒng)給不同級別區(qū)域（萬級、十萬級）送風？　　答：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范只是要求企業(yè)最終要做到何種標準，而不是要求企業(yè)如何進行工作。如果企業(yè)有可能用一臺空調系統(tǒng)給不同級別區(qū)域（萬級、十萬級）送風，經(jīng)驗證，能夠滿足藥品GMP標準的要求，也是允許的。　　用一臺空調系統(tǒng)給不同級別區(qū)域（萬級、十萬級）送風，其成本往往高于兩個系統(tǒng)分別送風。企業(yè)應當與設計單位進行溝通，從運行的角度對該空調系統(tǒng)進行前期設計，關鍵是要確保相應的潔凈區(qū)域滿足工藝的要求?！　?5．：制藥用水微生物污染達到警戒限度時，應當按照操作規(guī)程處理。請問，警戒限度、糾偏限度的具體數(shù)值如何確定？　　答：警戒限度、糾偏限度的具體數(shù)值應考慮制藥用水的用途、制備過程以及制水用水循環(huán)系統(tǒng)的設計和運行方式，由企業(yè)評估后自己制訂?！　【湎薅?、糾偏限度的制定依據(jù)是注射用水系統(tǒng)的歷史運行數(shù)據(jù)，應通過統(tǒng)計學的方式進行制定，但絕對不能超過藥品GMP要求的標準?！　?5．：我公司為大型藥品生產(chǎn)集團公司的一個子公司（獨立法人），集團層面已對所有物料供應商進行了審計，我們子公司可否直接使用其審計結果和報告？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十章第七節(jié)對供應商的評估和批準進行了詳細說明。能否直接使用集團公司的審計結果，還是要以集團公司對供應商的審計是否能夠確保子公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的質量為標準進行判斷。例如，集團公司對供應商進行審計時是否包含了子公司產(chǎn)品對物料的特性要求、物料使用的反饋情況等內容。新修訂藥品GMP實施解答（十六） ：藥品生產(chǎn)所用物料應當符合相應的質量標準，那么，企業(yè)是否可以建立項目少于法定標準的內控標準進行每批物料的全項檢查？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第102條規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。第164條還規(guī)定：物料和成品應當有經(jīng)批準的現(xiàn)行質量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應當有質量標準?！　τ谥苿┊a(chǎn)品所用的物料而言，對于相關法規(guī)中明確要求進行全項檢驗的，應進行全項檢驗。除此之外，企業(yè)應根據(jù)物料對產(chǎn)品質量的影響程度，建立企業(yè)內控質量標準，其檢驗項目可能少于或多于法定標準，但質量標準整體不能低于法定標準。并且，無論如何，企業(yè)應該具備物料的質量控制能力。但這并不意味著企業(yè)一定要購買所有所需的儀器設備并培養(yǎng)專業(yè)的技術人員，可以在現(xiàn)有法規(guī)允許的范圍內尋找外部的合同檢驗能力?！　τ谠纤幧a(chǎn)所用的物料，有一些特殊性：（1）《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄2原料藥第15條規(guī)定：應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。（2）應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。（3）工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄?！　o論如何，企業(yè)所采取的各種措施應當能確保所用物料符合法律、法規(guī)的規(guī)定和國家強制性標準?！　。汗檀_定由質量部門批準，是否必須是“最終批準”？如果是質量部同其它部門共同批準，可以嗎？　　答：評估和批準物料供應商是質量負責人的職責之一，是否可與其他部門共同批準，藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范并未明確說明?！　∑髽I(yè)可以結合自身情況，從科學管理的角度出發(fā)決定是否需要其他相關部門共同審批。但值得注意的是，程序設計應當保證“企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估”和“質量管理部門應對質量評估不符合要求的供應商行使否決權”的原則。新修訂藥品GMP實施解答（十七） ：我公司有一個最終滅菌小容量注射劑品種已生產(chǎn)多年（8≤F012），請問如果該品種沿用注冊批準的熱處理條件，生產(chǎn)線是否也必須通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗？在熱處理之前的產(chǎn)品是否絕對不允許帶菌？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一第六十一條規(guī)定：“無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于106。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。”　　如按照問題的描述，這個產(chǎn)品應該屬于最終滅菌（殘存概率法）的無菌產(chǎn)品，采用殘存概率法(8≤F0＜12)滅菌，應當保證產(chǎn)品中滅菌后的SAL不高于106，不需要進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗?！　∽罱K滅菌的無菌產(chǎn)品由于滅菌工藝的滅菌能力存在差異，企業(yè)應按照《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十八條的規(guī)定：“應當根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內毒素?！睂缇爱a(chǎn)品的微生物負載進行監(jiān)測，以確認能夠滿足滅菌能力?！　。何夜旧a(chǎn)用于PETCT掃描用的正電子無菌藥品，按照GMP要求，我公司每批藥品留樣數(shù)量為完成除無菌檢查和熱原檢查的兩次全檢量，是否意味著成品留樣不必做無菌檢查和