【正文】 罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，～，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得?！景牒铣汕嗝顾亍恳?APA為中間體與多種化學(xué)合成有機酸進行酰化反應(yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；近年來，酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無機或有機堿為縮合劑，與6APA進行?；磻?yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。【青霉素濃縮法】利用青霉素特異性地殺死野生型細(xì)胞、保留營養(yǎng)缺陷型細(xì)胞的方法。青霉素能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，所以只能殺死生長繁殖中的細(xì)菌，而不能殺死停止分裂的細(xì)菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養(yǎng)基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，從而淘汰野生型，使突變型得以濃縮。可適用于細(xì)菌和放線菌，是營養(yǎng)缺陷型突變體篩選的常用方法之一。【發(fā)展歷史】 青霉素[2]世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發(fā)現(xiàn)。亞歷山大弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素。在1928年夏弗萊明外出度假時，把實驗室里在培養(yǎng)皿中正生長著細(xì)菌這件事給忘了。3周后當(dāng)他回實驗室時，注意到 一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。然而遺憾的是弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給準(zhǔn)備系統(tǒng)研究青霉素的英國病理學(xué)家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化學(xué)家錢恩。通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個小時內(nèi)，只有那4只用青霉素治療過的小鼠還健康活著。“這真像一個奇跡！”弗洛里說道。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細(xì)菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細(xì)胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌細(xì)胞壁的合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動物的細(xì)胞則沒有細(xì)胞壁。但是青霉素會使個別人發(fā)生過敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。在這些研究成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。到了1943年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。當(dāng)時英國和美國正在和納粹德國交戰(zhàn)。這種新的藥物對控制傷口感染非常有效。到1944年，藥物的供應(yīng)已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。 二戰(zhàn)宣傳畫：感謝青霉素，傷兵可以安然回家1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。通過數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、肺結(jié)核、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發(fā)藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開發(fā)抗菌類藥物。青霉素在中國的發(fā)展1953年5月，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，中國的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。三．安定 安定具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用。成人失眠、患病需鎮(zhèn)靜時常用此藥。小兒中毒多因誤服或止驚時用量過大所致。 安定中毒病人有頭暈、頭痛、嗜睡、乏力、步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、言語含糊不清、反應(yīng)遲鈍、意識模糊、精神錯亂等癥狀，還可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、流涎、視物模糊、尿閉或尿失控等表現(xiàn)。過大劑量中毒病人有血壓降低、心跳減慢或心跳停止、呼吸抑制、呼吸不規(guī)則甚至窒息、青紫、瞳孔散大、昏迷、抽搐等最后發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭，還可引起粒細(xì)胞減少。通用名：地西泮英文：diazepam；Valium 分子式C16H13ClN2O。 地西泮(安定)白色結(jié)晶粉末。熔點125～126℃。幾乎不溶于水，溶于丙酮。作用與利眠寧相似。有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、使橫紋肌松弛等作用，適用于精神抑郁性焦慮、緊張、不安、失眠等癥。對抗驚厥和對頑固性癲癇抑制作用很顯著?？捎蓪β缺桨泛捅郊柞Ｂ鹊群铣?。禁忌：孕婦、妊娠期婦女、新生兒禁用。是否醫(yī)保用藥：醫(yī)保是否非處方藥：處方作用和用途適應(yīng)證：、鎮(zhèn)靜催眠，還可用于抗癲癇和抗驚厥；；；；、老年性和特發(fā)性震顫。【用法】不良反應(yīng)常見的為嗜睡、頭昏乏力等，大劑量可有共濟失調(diào)震顫注意事項可致依賴性、青光眼和重癥肌無力患者慎用。孕婦禁用其它：嬰兒、有青光眼病史及重癥肌無力病人慎用。 喝酒或同時應(yīng)用其他中樞抑制藥時可顯著增強其作用和毒性。，可能對本藥過敏；。；,甚至產(chǎn)生自殺傾向，應(yīng)采取預(yù)防措施。，如長期使用應(yīng)逐漸減量，不宜驟停。以下情況慎用：①嚴(yán)重的急性乙醇中毒，可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。②重度重癥肌無力，病情可能被加重。③急性或隱性發(fā)生閉角型青光眼可因本品的抗膽堿能效應(yīng)而使病情加重。④低蛋白血癥時，可導(dǎo)致易嗜睡、難醒。⑤多動癥者可有反常反應(yīng)。⑥嚴(yán)重慢性阻塞性肺部病變，可加重呼吸衰竭。⑦外科或長期臥床病人，咳嗽反射可受到抑制。⑧有藥物濫用和成癮史者。[1]副作用服用量不當(dāng)或長期服用安定，在一定程度上還會改變?nèi)说姆磻?yīng)能力，所以，駕駛員及其他從事危險作業(yè)的患者，服藥后宜謹(jǐn)慎作業(yè)或停止工作。安定對人體的生殖和性功能也有不良影響。男性長期大量地使用安定，常常會降低性欲，并出現(xiàn)性功能障礙。女性長期使用安定，會引起月經(jīng)不調(diào)，并影響排卵，懷孕的初期服用安定，可能引起胎兒先天性畸形。產(chǎn)婦臨分娩時服用安定，會影響新生兒的體溫調(diào)節(jié)，延長其生理黃疸期，甚至可引起高膽紅素血癥?；加袊?yán)重肺氣腫的病人不宜服用安定。因肺氣腫的主要特點表現(xiàn)為呼吸功能不全。而安定具有抑制呼吸中樞的作用，可促使呼吸變淺、次數(shù)減少，從而加重缺氧和二氧化碳的潴留?；加星喙庋?、重癥肌無力的病人也應(yīng)忌服安定。一般反應(yīng)一般劑量或較大劑量，常有嗜睡、疲乏、頭昏及共濟失調(diào)、頭痛、語言不清、震顫、心動過緩、低血壓、視物模糊及復(fù)視等。過敏反應(yīng)皮膚瘙癢，蕁麻疹，紅斑疹，急性血小板減少性紫癜。亦可出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，高熱，暈厥，甚至紅斑狼瘡樣綜合癥，過敏性休克等。血液系統(tǒng)反應(yīng)可有血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞發(fā)育不全、再生障礙性貧血。急性中毒表現(xiàn)為動作失調(diào)、肌無力、語言不清、精神混亂、嗜睡、嚴(yán)重者還將出現(xiàn)昏迷，反射減弱和呼吸停頓。 由于大劑量時可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，可發(fā)生昏迷、反射消失、血壓降低、呼吸停頓，亦可發(fā)生血壓降低、心率失常、心臟及周圍循環(huán)衰竭。成癮性長期應(yīng)用可成癮，突然停頓，?？沙霈F(xiàn)戒斷癥狀。慢性腎上腺功能不全癥患者，應(yīng)用本品時，可促發(fā)腎上腺危象。各種安定藥都可能有的副作用“過度鎮(zhèn)定、第二天起床還是昏昏沉沉”這是一個很常見的副作用，不管哪一種安定藥，BZD也好，輔助性安眠藥也好，甚至連OMEGA－1作用藥，都可能造成這種現(xiàn)象。主要的成因就是鎮(zhèn)定過度、藥物持續(xù)殘留。雖說，有些藥物的半衰期短，理論上不該會有這種癥狀，但是每個人的身體狀況不同，可能吸收或代謝藥物的速度不同，藥物反應(yīng)的強弱也不一樣，所以即使是短效的安眠藥，也可能讓人第二天昏昏欲睡，精神難以集中。所以，在服用安定藥期間，不得操作機器或開車——當(dāng)然，實際上很難完全避免，但至少，必須減少操作機器或開車的時間，能不做就不做，真的沒有辦法避免時，就得小心謹(jǐn)慎一。運動協(xié)調(diào)不順人的肌肉有很多條，要做任何動作時，必須各條肌肉協(xié)調(diào)好一起動作，否則就會鬧出笑話，就如最簡單的拿筷子，倘若五根指頭各自為政，那不要說伸手夾東西了，就連筷子都拿不住。這協(xié)調(diào)工作很多都是小腦在負(fù)責(zé)，但是BZD卻會壓抑小腦，結(jié)果就是運動協(xié)調(diào)不順，穿衣、寫字等動作都變得很困難。還好，正常劑量下，不太會出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，即使出現(xiàn)了，只要減少劑量，或等藥效慢慢褪去，也會恢復(fù)正常。肌肉過度松弛BZD會壓抑脊髓的神經(jīng)，讓肌肉放松，用通俗的話來講，就是不只腦子睡覺，連肌肉也睡著了。一旦腦子醒了，肌肉卻貪睡，那人們就會覺得全身軟綿綿的，一點力氣也沒有，沒辦法工作。這對于長期肌肉過度緊繃的人來講，也許不是壞事。但對于老年人，可能就會讓他在起床時不小心跌倒，萬一摔傷了頭部，問題就大了。記憶力受影響有些人，在服用安眠藥后沒有立刻睡著，還能繼續(xù)做事、與人交談，過了一陣子才睡著。第二天起床后，對于做過的事全都忘了。這種暫時性的失憶，比較容易發(fā)生于強效的安眠藥，不管是BZD或OMEGA－1作用藥，都有可能。但這只是暫時性的，不會因此影響記憶力。失控行為與夢游人生在世，總有些不如意之事，深藏在心底，但BZD會減弱心理壓抑的力量，結(jié)果就是導(dǎo)致內(nèi)心壓抑的憤怒與情緒，盡情發(fā)泄出來。有些人在服用之后，會生氣、激動起來；有些人會無意識地四處行走，拿東西、搬東西、甚至到外面購物，嚴(yán)重的還會做出一些不合宜的行為，諸如當(dāng)眾脫衣服等等，事后則完全不記得這段經(jīng)過。呼吸抑制當(dāng)患者有某些呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的疾病時，使用BZD可能造成呼吸抑制。而BZD與酒精一起使用時，此作用也會跟著增強。不過，一般不會有大礙。過敏少數(shù)患者的體質(zhì)特殊，還會對安眠藥過敏，不管是哪一種藥物，都有可能造成過敏現(xiàn)象。性功能受影響有報告顯示，BZD在極少數(shù)情況下，會造成性功能障礙。三環(huán)抗郁劑也可能引起陽痿、性欲減退等現(xiàn)象。至于查諾頓（Trazodone），則可能延長男性勃起時間，但這都是可恢復(fù)的，不會造成器官損壞，或者永久性的障礙。這跟酒精的作用不一樣，長期服用酒精可能造成性功能永久性的障礙。腸胃道不適Zolpidem或佐匹克?。╖opiclone），都有可能造成眩暈、惡心、嘔吐與腹瀉的副作用，但發(fā)生機率不高。而三環(huán)抗郁劑也可能造成相似的問題。只發(fā)生于輔助性安眠藥的副作用錐體外副作用與內(nèi)分泌影響（罕見）部份三環(huán)抗郁劑跟抗精神病藥會因為抗多巴胺的作用，導(dǎo)致錐體外副作用，會有急性肌肉失張、帕金森氏癥狀、靜坐不能等副作用。此外，也可能會造成泌乳素上升，女人可能因此月經(jīng)中止，男人可能有乳汁產(chǎn)生，男女性欲下降。但這類藥物作為輔助睡眠之用時，幾乎不可能發(fā)生這類問題?！景捕ㄖ卸緦π褐橇τ杏绊憜? 】由于安定中毒可引起小兒精神錯亂、反應(yīng)遲鈍、意識模糊、呼吸抑制、窒息，最后導(dǎo)致呼吸衰竭，對大腦中樞抑制作用明顯，如治療不及時必定對兒童智力發(fā)育產(chǎn)生一定影響。家長要將安定類藥放置在小兒拿不到的地方；醫(yī)院醫(yī)生在給小兒止驚治療過程中用量不可過大；對于學(xué)習(xí)成績差的學(xué)生，老師和家長不能光顧責(zé)備，要找原因，避免學(xué)生產(chǎn)生自殺念頭；學(xué)習(xí)緊張的學(xué)生，要教育小孩勞逸結(jié)合，不要用安定藥物；另外藥店應(yīng)嚴(yán)禁對兒童出售安定類藥物。安定中毒對小兒危害較大，故發(fā)現(xiàn)小兒服用了較多安定應(yīng)立即送醫(yī)院搶救治療，先催吐、洗胃，然后導(dǎo)瀉，呼吸抑制時吸氧并使用呼吸興奮劑，出現(xiàn)呼吸衰竭時用人工呼吸器輔助呼吸，嚴(yán)重病兒可用透析療法。近來有用納絡(luò)酮治療安定中毒報道。[分類]苯巴比妥類。作用是鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥和麻醉。常用的品種有苯巴比妥和速可眠。 安定類又稱抗焦慮藥。安定類藥不僅影響中樞腦干系統(tǒng)，更會影響邊緣系統(tǒng)而誘導(dǎo)人們?nèi)胨?，醒后無明顯困倦感。是當(dāng)前使用較廣泛的安眠藥。常用的品種有安定、舒樂安定、佳靜安定、氯硝基安定、氟安定等。 其它安眠藥類。常用的品種有水合氯醛、眠爾通、思諾思、松果體素等。32 /