【正文】 e family）。其中與免疫學(xué)關(guān)系密切的主要是ECadherin 、NCadherin和PCadherin三種，E、N、P分別表示上皮、神經(jīng)和胎盤。二、黏附分子的生物學(xué)作用共同作用特點(diǎn)：①通過受體與配體間相互結(jié)合的形式發(fā)揮效應(yīng)，且其生物學(xué)作用往往有賴于多對(duì)受體和配體共同協(xié)作而完成；②生物學(xué)效應(yīng)呈可逆性、非高度特異性；③同一黏附分子在不同細(xì)胞表面可發(fā)揮不同作用，同一生物學(xué)作用也可能由不同黏附分子所介導(dǎo)；④黏附分子與相應(yīng)配體結(jié)合可啟動(dòng)信號(hào)傳遞，其所介導(dǎo)的黏附作用及信號(hào)傳遞均同黏附分子密度及其與配體的親和力有關(guān)。黏附分子生物學(xué)作用:(一)參與炎癥反應(yīng): 圖79 黏附分子參與的中性粒細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)(二)參與免疫細(xì)胞識(shí)別與活化:通過CD28/BLFA1/ICAMCD2/LFACD4/MHCⅡ類分子或CD8/MHCⅠ類分子等黏附分子對(duì)的相互作用，促進(jìn)T細(xì)胞活化。CD8/MHCⅠ類分子、LFA1/ICAMCD2/LFA3等黏附分子對(duì)參與CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。(三)參與淋巴細(xì)胞歸巢:淋巴細(xì)胞可借助黏附分子從血液回歸至淋巴組織，此為淋巴細(xì)胞歸巢（lymphocyte homing）。介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢的黏附分子稱為淋巴細(xì)胞歸巢受體（lymphocyte homing receptor，LHR），包括L選擇素、LFACD44等。LHR的配體稱為地址素（addressin）。(四)其他作用：三、黏附分子與臨床(一)黏附分子與免疫缺陷病:白細(xì)胞黏附缺陷癥（leukocyte adhesion deficiency，LAD）LAD1型患者的β2鏈基因突變；LAD2型患者的白細(xì)胞不表達(dá)SLex、CD15和CLA，不能向炎癥部位滲出。Glantzman?。囱“骞δ懿蝗Y）是因血小板表達(dá)gpⅡb/Ⅲa缺陷所致，患者血小板不能活化而發(fā)生凝集，故出血時(shí)間延長(zhǎng)，易引起出血。(二)黏附分子與自身免疫病:黏附分子參與某些自身免疫病的組織損傷。(三)黏附分子與移植排斥:在器官移植中，整合素、選擇素、粘蛋白樣家族和IgSF成員參與移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。(四)黏附分子與腫瘤:黏附分子參與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。 第八章 主要組織相容性抗原主要組織相容性復(fù)合體(major histopatibility plex, MHC) 即編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群，定位于動(dòng)物與人某對(duì)染色體的特定區(qū)域，呈高度多態(tài)性。MHC的編碼產(chǎn)物即MHC分子或MHC抗原，其表達(dá)于不同細(xì)胞表面，主要功能是參與抗原遞呈、制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答?！敖M織相容性抗原”:誘發(fā)移植排斥反應(yīng)的抗原被稱為移植抗原或組織相容性抗原，其中可誘導(dǎo)迅速而強(qiáng)烈排斥反應(yīng)者被稱為主要組織相容性抗原。第一節(jié) MHC的基因組成及定位一、人類 HLA復(fù)合體人類MHC亦稱HLA復(fù)合體（圖81），位于第6號(hào)染色體短臂 ,按其定位和特點(diǎn)，可分為3類：1．HLAⅠ類基因 經(jīng)典的HLAⅠ類基因包括HLAB、C、A，它們具有多態(tài)性，組織分布廣泛，主要生物學(xué)功能是參與遞呈內(nèi)源性抗原（詳見第十章）。2．HLAⅡ類基因 經(jīng)典的HLAⅡ類基因包括HLADP、DQ和DR，它們也具有高度多態(tài)性，主要生物學(xué)功能是遞呈外源性抗原（詳見第十章）。非經(jīng)典Ⅱ類基因包括低分子量多肽（low molecularweight polypeptide，LMP）基因、抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter associated with antigen processing，TAP）基因、TAP相關(guān)蛋白(TAPassociated protein)基因（編碼產(chǎn)物亦稱為tapasin）、HLADM基因及HLADO基因等，這些基因編碼產(chǎn)物的主要功能是參與抗原加工和轉(zhuǎn)運(yùn)(詳見第十章)。 3．HLAⅢ類基因 位于Ⅰ類與Ⅱ類基因之間，包括編碼補(bǔ)體C4b、C4a、C2和Bf的基因，以及編碼炎癥相關(guān)分子、TNF、IκB（轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子）、熱休克蛋白(heat shock protein 70，HSP70)等產(chǎn)物的基因。 二、小鼠H2復(fù)合體 圖82 小鼠H2 基因結(jié)構(gòu)示意圖第二節(jié) MHC的遺傳特點(diǎn)一、MHC多態(tài)性對(duì)同一個(gè)體而言，染色體上任一基因座位只能有兩個(gè)等位基因，分別來自父、母的同源染色體。但在隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位可能存在兩個(gè)以上等位基因，此現(xiàn)象被稱為多態(tài)性(polymorphism)。 （一）MHC多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制:1．復(fù)等位基因 (multiple allele) 在群體中，位于同一基因座的不同基因系列即為復(fù)等位基因（表83）。2．共顯性(codominant)表達(dá) 共顯性即兩條染色體同一基因座每一等位基因均為顯性基因，均能編碼特異性抗原。 （二）MHC多態(tài)性的意義:1．賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件 2．實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制 3．使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志 4．增加了尋找合適同種器官移植供者的難度 二、單元型遺傳連鎖在一條染色體上的若干基因座，其等位基因的組合構(gòu)成單元型(haplotype)。單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的基本單位，在遺傳過程中一般不發(fā)生同源染色體互換。人類細(xì)胞含兩個(gè)同源單元型，組成兩個(gè)單元型的全部等位基因構(gòu)成MHC基因型(genotype)，其編碼產(chǎn)物為MHC表型(phenotype)。三、連鎖不平衡 MHC等位基因的頻率，指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。由于MHC復(fù)合體的各座位緊密連鎖，若各座位的等位基因均隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型的頻率應(yīng)等于組成該單元型各等位基因頻率的乘積。但實(shí)際上，MHC各等位基因并非完全隨機(jī)組成單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些等位基因比其他等位基因更多或更少地連鎖在一起，即出現(xiàn)連鎖不平衡(linkage disequilibrium)。第三節(jié) MHC分子分布、結(jié)構(gòu)與功能一、MHC分子的分布與結(jié)構(gòu)（一）MHCⅠ類分子的分布與結(jié)構(gòu):MHCⅠ類分子主要分布于機(jī)體所有有核細(xì)胞表面（包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞），以淋巴細(xì)胞表面Ⅰ類分子的密度最大，其次為腎、肝及心臟，密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織。此外，血清、初乳及尿液中還存在可溶性的Ⅰ類分子。MHCⅠ類分子屬糖蛋白，由一條重鏈（跨膜成分）和一條輕鏈（非跨膜成分）以非共價(jià)鍵連接而成（圖83A）。具多態(tài)性的重鏈也稱為α鏈，包括αα2與α3結(jié)構(gòu)域，其中αα2結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成抗原（肽）結(jié)合槽；輕鏈即β2微球蛋白(microglobulin，β2m)，乃由位于第15號(hào)染色體的非MHC基因所編碼，與重鏈的α3同屬免疫球蛋白超家族。 （二）MHCⅡ類分子的分布與結(jié)構(gòu)： MHCⅡ類分子僅表達(dá)于專職抗原遞呈細(xì)胞（B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、郎格漢斯細(xì)胞）以及活化的T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞等表面。 Ⅱ類分子屬糖蛋白，乃由α和β兩條肽鏈以非共價(jià)鍵連接而成（圖84A）。如同I類分子，Ⅱ類分子也屬免疫球蛋白超家族，但其兩條鏈均為跨膜成分。Ⅱ類分子的抗原結(jié)合槽為開端結(jié)構(gòu)（圖84B），故可結(jié)合較長(zhǎng)（約13~17個(gè)氨基酸殘基）肽段。 二、MHC分子的功能（一）參與加工與遞呈抗原：MHCⅠ類分子和Ⅱ類分子分別參與對(duì)內(nèi)源性和外源性抗原的加工和遞呈。內(nèi)源性(或外源性)抗原被加工成為肽段，嵌入MHCⅠ（或Ⅱ）類分子抗原結(jié)合槽中，形成抗原肽/MHCⅠ（或Ⅱ）類分子復(fù)合物（圖85），（詳見第十章）。 （二）參與T細(xì)胞限制性識(shí)別：TCR在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合的同基因型MHC分子，此即MHC限制性（MHC restriction）。如圖87所示：CD8+T細(xì)胞在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，須識(shí)別MHCⅠ類分子，此為MHCⅠ類限制性；CD4+T細(xì)胞在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，須識(shí)別MHCⅡ類分子，此即MHCⅡ類限制性（三）參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育（詳見第 九章）。（四）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)（詳見第十九章）（五）參與免疫應(yīng)答的遺傳控制不同品系小鼠對(duì)同一抗原的反應(yīng)強(qiáng)度可有明顯差別，此差別受H2復(fù)合體I區(qū)的免疫應(yīng)答基因（immune response gene，Ir基因）控制。 第四節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐 （一）HLA與同種器官移植 （二）HLA 與疾病關(guān)聯(lián) 已發(fā)現(xiàn)50余種人類疾?。ǘ酁槊庖呦嚓P(guān)性疾病）與HLA關(guān)聯(lián)（association），即攜帶某型HLA的個(gè)體比不攜帶此型別的個(gè)體易患（或不易患）特定疾?。ū?85）。（三）HLA 分子表達(dá)異常與疾病的發(fā)生：1．HLA Ⅰ類分子表達(dá)降低與惡性腫瘤 2．HLA Ⅱ類分子異常表達(dá)與自身免疫病 （四）HLA分型在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 ①無親緣關(guān)系的個(gè)體間，其HLA等位基因完全相同的機(jī)率幾乎為零；②HLA是伴隨個(gè)體終身的遺傳標(biāo)志。據(jù)此，HLA 分型技術(shù)已成功地應(yīng)用于法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的親子鑒定與個(gè)體識(shí)別。 第九章 淋巴細(xì)胞 免疫細(xì)胞乃泛指所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞及其前體，包括造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、專職抗原遞呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞）及其他抗原遞呈細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和紅細(xì)胞等。 淋巴細(xì)胞（lymphocyte）是構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞類別，占外周血白細(xì)胞總數(shù)的20％～45％，成年人體內(nèi)約有1012個(gè)淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞可分為許多表型與功能均不同的群體，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等 第一節(jié) T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞(T lymphocyte)簡(jiǎn)稱T細(xì)胞，其介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并在機(jī)體針對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的輔助作用。一、 T細(xì)胞的分化發(fā)育 (圖91)。（一） T細(xì)胞發(fā)育的陽性選擇(positive selection)：早期胸腺細(xì)胞位于胸腺皮質(zhì)其表型為CD2+、CD5+、CDCD又稱為雙陰性細(xì)胞(double negative cell，DN)。隨著胸腺細(xì)胞逐漸向皮質(zhì)深層遷移，雙陰性細(xì)胞先后發(fā)生TCRβ基因和TCRα基因重排，并逐漸表達(dá)功能性TCR。與此同時(shí)，雙陰性細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镃D4+CD8+雙陽性細(xì)胞(double positive cell，DP)。DP細(xì)胞繼而經(jīng)歷陽性選擇過程。若DP細(xì)胞TCRαβ能與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面MHCⅡ類或Ⅰ類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合，即繼續(xù)分化為CD4+或CD8+單陽性細(xì)胞(single positive cell，SP)： （二） T細(xì)胞發(fā)育的陰性選擇(negative selection)：經(jīng)歷陽性選擇的T細(xì)胞還須通過陰性選擇，才能發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。位于胸腺皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處的樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞均高表達(dá)自身肽/MHCⅠ或自身肽/MHCⅡ類分子復(fù)合物。經(jīng)歷陽性選擇后的T細(xì)胞若能與此自身肽/MHC分子復(fù)合物高親和力結(jié)合，即被刪除，或成為失能(anergy)；而不能識(shí)別該復(fù)合物的T細(xì)胞則能繼續(xù)發(fā)育二、T細(xì)胞的表面標(biāo)志 （一）T細(xì)胞表面受體(surface antigen)1．T細(xì)胞抗原受體(T cell antigen receptor，TCR) TCR為T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體，也是所有T細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志。T細(xì)胞表面的TCR與CD3分子結(jié)合成TCRCD3復(fù)合體（圖92）。TCR乃由α、β或γ、δ兩條糖蛋白以二硫鍵連接組成的異二聚體，具有兩種形式： （1）TCRαβ：α鏈及β鏈分子結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白類似，α鏈（相當(dāng)于Ig輕鏈）和β鏈（相當(dāng)于Ig重鏈）的可變區(qū)分別由VJC及VDJC基因片段重排后所編碼（詳見第十三章），形成特異性各不相同的TCR分子，由此決定TCR的多樣性和T細(xì)胞識(shí)別抗原的特異性，可對(duì)環(huán)境中千變?nèi)f化的抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答。 （2）TCRγδ：由γ和δ鏈組成，其基因重排與TCRαβ相似。g和d基因座上V基因片段較少，但TCRγδ具有更豐富的連接多樣性。2．細(xì)胞因子受體（cytokine receptor，CKR） 多種細(xì)胞因子通過與T細(xì)胞表面相應(yīng)受體（IL1R、IL2R、IL4R、IL6R及IL7R等）結(jié)合而參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、增殖和分化。靜止和活化的T細(xì)胞其表面CKR的種類、密度及親和力差別很大。 3．病毒受體 CD4分子是 HIV殼膜蛋白gp120的受體，故HIV可選擇性感染CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)生。 4．絲裂原受體 不同絲裂原可選擇性作用于T細(xì)胞或B細(xì)胞。刀豆素A(ConA)、植物血凝素(PHA)和美洲商陸( PWM)等可誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖。為在體外檢測(cè)細(xì)胞免疫功能，可應(yīng)用PHA等刺激人外周血T細(xì)胞，以觀察T細(xì)胞增殖程度，此即淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（lymphocyte transforming test）。（二）T細(xì)胞表面抗原(surface antigen) 1．MHC抗原 所有T細(xì)胞均表達(dá)MHCⅠ類分子，人T細(xì)胞被激活后還可表達(dá)MHCⅡ類分子，故后者亦可視為活化T細(xì)胞的標(biāo)志。2．分化抗原(CD分子) T細(xì)胞表達(dá)多種CD分子，如CDCDCDCDCD2CD 40L、CD45等，它們?cè)赥細(xì)胞特異性識(shí)別和激活以及與其他免疫細(xì)胞相互作用中分別發(fā)揮不同的生物學(xué)作用（詳見第七章、第十一章）。 三、T細(xì)胞亞群及其功能T細(xì)胞是高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，根據(jù)其表面標(biāo)志及功能特點(diǎn)，可分為不同亞群。 （一）αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞 此兩類細(xì)胞均為CD2+CD3+，但γδT細(xì)胞為CD4CD8DN細(xì)胞（少數(shù)為CD8+細(xì)胞）；αβT細(xì)胞則為CD4+或CD8+S