【正文】 對正常的搏出量。和安慰劑相比，dronedarone治療組患者在首次AF發(fā)作時心室率顯著降低，；。 [耐受性和安全性]：兩項試驗顯示，口服dronedarone 800mg/day，治療12個月，其耐受性和安慰劑類似。治療組和安慰劑組患者發(fā)生不良反應總的頻率類似，分別為70%和66%。嚴重不良反應的發(fā)生率也類似，分別為20%和24%。%，%。由于dronedarone是第三類抗心律失常藥，因此是否具有促心律失常效應是評價該藥物安全性的一個重要方面。兩項試驗中有超過800名患者服用dronedarone，但在12個月的隨訪期內(nèi)沒有一例患者報告尖端扭轉(zhuǎn)型室速。Dronedarone的治療也沒有出現(xiàn)甲狀腺功能異?；虬返馔獦拥姆味拘?。和安慰劑相比，Dronedarone也不會使充血性心力衰竭的發(fā)生率增高。但試驗也發(fā)現(xiàn)一些問題，例如dronedarone組和安慰劑組AF/AFL的復發(fā)率都比較高（分別為66%和77%）。此外，dronedarone在左室射血分數(shù)降低病人中的長期使用耐受性和安全性還需進一步考察。開發(fā)中的心律失常治療藥物：otenzepad [化學名]：(+)11[[2[(Diethylamino)methyl]1piperidinyl]acetyl]5,11dihydro6Hpyrido[2,3b] [1,4]benzodiazepin6one [分子式]：C24H31N5O2 [CAS]：102394310 [開發(fā)公司]：勃林格殷格瀚公司 [開發(fā)階段]：Ⅱ期臨床（日本，適應癥為心律失常） [清除途徑]：肝臟 [ATC分類]：抗心律失常藥（C1B） [給藥途徑]：靜脈注射及口服 [簡介]：otenzepad [AFDX 116]是哌侖西平（pirenzepine）衍生物，是第一個具有心血管選擇性且適合臨床開發(fā)的競爭性毒蕈堿M2受體拮抗劑[1]。其活性要弱于非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑阿托品，但耐受性更好。Otenzepad最初由德國的勃林格殷格瀚公司開發(fā)，所開發(fā)的的口服和靜脈注射劑型用于有癥狀的心搏徐緩、竇性心搏過緩、病竇綜合征及其他心律失常性疾病。Otenzepad已在日本完成II期臨床試驗。Otenzepad是2種光學異構(gòu)體組成的外消旋化合物，具有顯著的臨床療效。Otenzepad還可提高心率，在治療與低血壓有關(guān)的心搏徐緩方面也有一定潛力。Otenzepad的安全范圍比較寬，主要因為該化合物沒有其他毒蕈堿受體拮抗劑所具有的心臟外抗毒蕈堿功能。但該化合物和地高辛還是存在相互作用的可能性。 [藥代動力學]：otenzepad的藥代動力學不符合以吸收和清除半衰期為基礎(chǔ)的經(jīng)典房室模型，主要是因為在口服給藥后個體的血漿濃度曲線會出現(xiàn)多個峰[2]。臨床研究：18名健康志愿者30分鐘靜脈輸注otenzepad (35和50mg)，清除率為670ml/min，平均停留時間(MRT)，Vdss為103L[3]。8名健康志愿者參加的雙盲交叉試驗檢測了otenzepad (40mg)單次靜脈注射的受體結(jié)合和藥效學特性。放射受體分析以及HPLC分析表明心率增加和M2受體占有率之間有線性相關(guān)，表明注射otenzepad后沒有顯著的立體選擇性代謝物以及活性代謝物出現(xiàn)[4]。48名健康志愿者隨機分組接受單次口服安慰劑或otenzepad (1240或480mg)，該試驗考察Otenzepad的口服藥代動力學。Otenzepad的口服生物利用度為45%，[3]。Otenzepad的口服藥代動力學使其適合每日口服兩次?？诜?20mg，每日2次或240mg，每日2次，3天后血藥濃度可以達到穩(wěn)態(tài)[1]。Otenzepad胃腸吸收慢，這是口服otenzepad 藥代動力學的限速步驟[3]。健康志愿者單次口服otenzepad 后，原型化合物從尿中排出的比例為37%，表明該化合物主要通過肝臟清除[2]。 [毒理學]：動物毒理：大鼠和狗重復口服給藥otenzepad，安全性良好，體外實驗也沒有觀察到致突變效應[2]。不良反應：8名志愿者在單次靜脈注射otenzepad(40mg)后唾液分泌顯著增加[4]。但3名志愿者口服otenzepad (1240或480mg)后沒有觀察到抗毒蕈堿樣效應[3]。50名不同類型心搏徐緩的患者接受otenzepad 270810mg/day口服給藥。不良反應包括心悸、口干和頭痛，不良反應均為輕度以及可耐受性[5]。 [藥物相互作用]：Otenzepad可能會降低洋地黃類藥的效果，因為Otenzepad可降低迷走神經(jīng)興奮性，而洋地黃的效應之一是提高迷走神經(jīng)興奮性。 [藥效學]：Otenzepad以簡單競爭方式和毒蕈堿膽堿能受體結(jié)合，其對M2受體的親合性是神經(jīng)節(jié)(M1)受體的7倍，是腺體（M3）受體的36倍[2]。otenzepad的(+)異構(gòu)體對M2受體的活性是()異構(gòu)體的8倍。臨床前研究：靜脈給藥otenzepad劑量依賴性地提高清醒狗的心率。Otenzepad的陽性變時性（chronotropic）效應伴隨有LVdP/dtmax的提高和SV的降低[2]。臨床研究：通過放射受體檢測分析了otenzepad對不同亞型受體的親合性。單次靜脈注射otenzepad (40mg)后，87%的M2受體、67%的M1受體以及29%的M3受體被otenzepad所占據(jù)。10小時內(nèi)受體占有率回復到對照值。注射后2小時，心率增加27/min。心得安沒有影響otenzepad 的變時性效應。在心率增加和M2受體占有率之間有線性關(guān)系[4]。Otenzepad作用的持續(xù)時間長，這一點要優(yōu)于阿托品，阿托品的作用時間短需要在短時間內(nèi)重復注射。48名健康志愿者單次給藥 otenzepad (1240或480mg)。250和480mg組的志愿者的心率顯著提高，分別提高15/min和21/min 。480mg劑量組也顯著提高了DBP[3]。 [臨床試驗]：50名不同類型的心律過緩患者，包括病竇綜合征(n=28)，房室傳導阻滯(13)，病竇綜合征+房室傳導阻滯(7)以及心搏徐緩型房顫(2)，應用otenzepad 270810 mg/day口服治療?；颊叩?4小時心率出現(xiàn)劑量依賴性的提高。最大RR間隔劑量依賴性的降低。%%的房室傳導阻滯患者的心電圖有了顯著的改善[5]。參考文獻Engel W, Doods H, et al. AFDX 116. Drugs of the Future. 15: 914, Jan 1990.Doods HN, Engel W, et al. AFDX 116: a cardioselective muscarinic antagonist. Cardiovascular Drug Reviews. 9: 3040, No. 1, 1991.Tanswell P, Su CAPF, et al. AFDX 116, a new cardioselective muscarinic antagonist: pharmacokinetics and antibradycardic effects in man. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 15 (Suppl.): abstr. 231, No. 2, 1990.Schulte B, VolzZang C, et al. AFDX 116, a cardioselective muscarinic antagonist in humans: pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 50: 372378, Oct 1991.Katoh T, Hayakawa H, et al. AntiBradycardic effects of AFDX 116, a new selective M2muscarinic blockade. Journal of the American College of Cardiology. 31 (Suppl. 2A): 506507, Feb 1998.開發(fā)中的心力衰竭治療藥物：南力農(nóng)（nanterinone） [化學名]：2(1H)Quinolinone,6(2,4dimethyl1Himidazol1yl)8methyl, monomethanesulfonate [分子式]： [CAS]: 102791479 [開發(fā)公司]：輝瑞公司 [開發(fā)階段]：臨床試驗，適應癥為心力衰竭 [ATC分類：磷酸二酯酶抑制劑（C01CE） [簡介]：南力農(nóng)為磷酸二酯酶III抑制劑，由美國輝瑞公司開發(fā)，用于治療心力衰竭。該化合物曾在美國進行過II期臨床試驗，但目前沒有該化合物開發(fā)進展的進一步報道。 [藥代動力學]：在年齡為18－44歲的健康人群中研究了單次給藥的藥代動力學，試驗顯示南力農(nóng)空腹血藥峰濃度與給藥劑量成正比。藥物代謝為一級動力學模式，消除半衰期是 ，消除半衰期無劑量依賴性。膠囊劑型的生物利用度略高于水溶液劑型。與食物同服可以延長藥物的達峰時間。健康老年自愿者接受1mg的南力農(nóng)或安慰劑單次給藥，女性的藥物峰濃度（Cmax）和AUC值提高；年齡超過70歲的人AUC值也提高。 [不良反應]：觀察到頭暈與頭痛不良反應，當空腹給藥時，不良反應更常見。 [藥效學]：臨床前研究：南力農(nóng)和米力農(nóng)（milrinone）對非衰竭心肌的正性肌力和正性舒張效應要強于中度和終末期衰竭的心肌[1]。南力農(nóng)顯著增強健康心臟來源的右心房小梁的心肌收縮力以及提高收縮強度上升或下降的峰速率，但對中度或終末期心衰的心臟卻沒有此效應。然而，在心臟組織經(jīng)過考福新（colforsin）或異丙腎上腺素的預刺激（prestimulation）后，南力農(nóng)也可增加心衰心臟的收縮力[2]。臨床研究：在8位慢性失代償心衰患者中，2mg南力農(nóng)給藥顯著提高運動時的總體和局部左心室射血分數(shù)（LVEF）。心室區(qū)的隔膜部、頂部和外側(cè)部的功能都有改善[3]。在另外的一項研究中，14位NYHA IIIII級心力衰竭患者單次口服2mg南力農(nóng)可以減小外周血管阻力（SVR）、肺毛細血管楔壓（PCWP）和肺動脈壓。顯著提高心臟指數(shù)（CI）[4]。8周后，用南力農(nóng)治療的6位輕到中度心力衰竭患者的血液動力學的改善要顯著好于使用安慰劑的5位患者。在試驗期間，患者仍然繼續(xù)使用利尿劑、洋地黃及ACE抑制劑進行常規(guī)治療[5]。 [臨床試驗]：126位心力衰竭而且左心室射血分數(shù)50%的患者在給藥利尿劑的同時隨機接受安慰劑(病例數(shù)=27)、(33人), 1mg(33人)或2mg(33人)的治療，時間為12周。但南力農(nóng)對6分鐘步行測試或Lee標準測試的結(jié)果沒有影響。所有的南力農(nóng)試驗組的患者SIP指數(shù)（Sickness Impact Profile）都有改善，但安慰劑組的SIP值沒有顯著改善[6]。參考文獻Schwinger RHG, Bohm M, et al. Effect of the phosphodiesterase inhibitor UK 61260 on human myocardial inotropy and diastolic relaxation. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 19: 966974, Jun 1992.Schwinger RHG, Bohm M, et al. UK 61,260 increases peak rate of contraction and relaxation in human failing myocardium. European Heart Journal. 12 (Suppl.): 54, Aug 1991.Bostrom PA, Lilja B, et al. The effect of the new positive inotropic and vasodilating agent UK 61260 on left ventricular function. Journal of Internal Medicine. 228 (Suppl. 733): 8, 1990.Van Schelven WD, Remme WJ, et al. Acute hemodynamic efficacy of the novel inodilator in addition to ACE inhibition in moderate heart failure. European Heart Journal. 12 (Suppl.): 288, Aug 1991.Remme WJ, van der Ent M, et al. Acute hemodynamic effects and preloaddependant cardiovascular profile of the partial phosphodiesterase inhibitor nanterinone in patients with mild to moderate heart failure. Cardiovascular Drugs and Therapy. 10: 137144, May 1996.Remme WJ, Bostrom PA, et al. Long term clinical efficacy of UK61,260, a novel positive inotropicvasodilator pound in mild to moderate heart failure. European Heart Journal. 12 (Suppl.): 184, Aug 1991.高血壓治療藥物：Carmoxirole 化學名：